เนื้อเรื่องเริ่มต้นด้วยคัมถารัมภกถา คือคำเริ่มคัมภีร์ และต่อมาพรรณนาความในปฏิสัมภิทามรรคปกรณ์ไว้อย่างละเอียด ซึ่งแบ่งออกเป็น 3 หมวด คือ 1. มหาวรรค คือหมวดขนาดใหญ่, 2. มัชฌมิวรรค คือหมวดขนาดกลาง หรือเรียกว่า ยุคนันธวรรค และ 3. จุลวรรค คือหมวดเล็ก หรือเรียกว่า ปัญญาวรรค และได้มีคำลงท้ายที่เรียกว่า นิคมกถา [7]

เนื้อหาหลักของสัทธัมมปกาสินี เป็นการขยายความข้อธรรมที่พระสารีบุตรได้แสดงไว้ในปฏิสัมภิทามรรคอย่างละเอียดพิสดารยิ่งขึ้น มีการอธิบายลักษณะของขันธ์ 5 และลักษณะธรรมต่างๆ มีการอธิบายแนวทาง กระบวนการ หรือมรรค และผลแห่งการปฏิบัติธรรมโดยละเอียด เช่นการอธิบายลักษณะของสุขโสมนัส ว่า เกิดขึ้นเพราะอาศัยทุกข์ คือ ความยินดีในทุกข์ ความไม่เที่ยงแห่งทุกข์ความแปรปรวน เป็นธรรมดาแห่งทุกข์ คือ โทษแห่งทุกข์ การนำออกซึ่งฉันทราคะการละฉันทราคะในทุกข์ คือ อุบายเครื่องสลัดออกแห่งทุกข์ นิพพานนั้นแล คือ อุบายเครื่องสลัดออกแห่งทุกข์ (อรรถกถาสัจนิทเทส) [8]

ตัวอย่างการอธิบายหลักธรรมและการปฏิบัติธรรมและผลของการปฏิบัติธรรมเช่น การอธิบายถึงลักษณะของศีลว่า มีความสะอาดเป็นปัจจุปัฏฐาน มีหิริ และโอตตัปปะ เป็นปทัฏฐาน (อรรถกถาสีลมยญาณุทเทส) [9] มีการอธิบายว่า เจโตปริยญาณ คือญาณในการกำหนดด้วยใจ ด้วยการแผ่ไป (อรรถกถาเจโตปริยญาณุทเทส) [10] การอธิบายลักษณะของวิปัสสนูปกิเลส ว่ามี 10 ประการ คือโอภาส - แสงสว่าง, ญาณ - ความรู้, ปีติ - ความอิ่มใจ, ปัสสัทธิ - ความสงบ, สุข - ความสุข, อธิโมกข์ - ความน้อมใจเชื่อ, ปัคคหะ - ความเพียร, อุปัฏฐาน - ความตั้งมั่น, อุเบกขา - ความวางเฉย และนิกันติ - ความใคร่ เป็นต้น [11]

โดยสังเขปแล้ว สัทธัมมปกาสินีเป็นดั่งคู่มือในการปฏิบัติตามมรรคอันสมเด็จพระสัมมาสัมพุทธเจ้าทรงค้นพบ และพระสารีบุตรอัครสาวกได้รวบรวม และพรรณนาไว้อย่างเป็นระบบ นับเป็นวรรณกรรมเชิงอรรถาธิบายแนวทางปฏิบัติทางศาสนาที่ล้ำค่ายิ่ง สำหรับผู้แสวงหาหนทางหลุดพ้นตามคำสอนของสมเด็จพระสัมมาสัมพุทธเจ้า