สันติ พร้อมพัฒน์ ประกอบธุรกิจ เป็นประธานกรรมการบริหาร บริษัท นวพัฒนาธานี จำกัด ซึ่งเป็นบริษัทที่ประกอบธุรกิจประเภท พัฒนาที่ดิน อสังหาริมทรัพย์และอุตสาหกรรม ผลิตชิ้นส่วนเครื่องจักร และชิ้นส่วนรถยนต์ ต่อมาได้เข้ามาทำงานการเมืองโดยการเป็นที่ปรึกษารัฐมนตรีว่าการกระทรวงมหาดไทย (พลเอกชวลิต ยงใจยุธ) ในปี พ.ศ. 2537 และเป็นกรรมการบริหารพรรคความหวังใหม่ จากนั้นได้สมัครเข้ารับเลือกตั้งและเป็น ส.ส.จังหวัดเพชรบูรณ์ 2 สมัย คือ ในปี พ.ศ. 2538 และ พ.ศ. 2539 จากนั้นจึงได้ย้ายเข้ามาร่วมกิจกรรมกับพรรคไทยรักไทย และลงสมัครในระบบบัญชีรายชื่อ ในปี พ.ศ. 2548 และระบบสัดส่วน พรรคพลังประชาชน ในปี พ.ศ. 2550 จนกระทั่งได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงคมนาคม ในรัฐบาลของนายสมัคร สุนทรเวช และรัฐบาลของนายสมชาย วงศ์สวัสดิ์[5]

นายสันติ พร้อมพัฒน์ เป็นหนึ่งในแนวร่วมกิจกรรมทางการเมืองกับแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ (นปช.)[6] และเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร แบบบัญชีรายชื่อ พรรคเพื่อไทย และได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการพัฒนาสังคมและความมั่นคงของมนุษย์ ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[7] ต่อมาได้ลาออกจากการเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร[8] เพื่อเปิดทางให้มีการเลื่อนบุคคลอื่นขึ้นมาเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรแทน กระทั่งในเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2556 เขาได้รับแต่งตั้งให้ปรับไปดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี[9]

นอกเหนือจากการทำงานการเมืองแล้ว นายสันติ พร้อมพัฒน์ ยังดำรงตำแหน่งนายกสมาคมกีฬาจังหวัดเพชรบูรณ์ ในระหว่างปี พ.ศ. 2540-2543

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 15[10] ซึ่งการเลือกตั้งในครั้งนั้นถูกศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้เป็นโมฆะ เนื่องจากไม่สามารถจัดให้มีการเลือกตั้งทั้งราชอาณาจักรในวันเดียวกันได้ ซึ่งขัดรัฐธรรมนูญ[11]

วันที่ 7 พฤษภาคม พ.ศ. 2557 นายสันติ พร้อมพัฒน์ ถูกศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้พ้นจากความเป็นรัฐมนตรี เนื่องจากมีส่วนเกี่ยวข้องในการโยกย้ายนายถวิล เปลี่ยนศรีจากตำแหน่งเลขาธิการ สภาความมั่นคงแห่งชาติ โดยขาดความชอบธรรม[12]

ในวันอาทิตย์ที่ 18 พฤศจิกายน พ.ศ. 2561 สันติได้ย้ายมาสังกัด พรรคพลังประชารัฐ พร้อมกับสมาชิกกลุ่มสามมิตรกว่า 60 คน

ในปี พ.ศ. 2562 นายสันติ พร้อมพัฒน์ ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง ในรัฐบาลของพลเอก ประยุทธ์ จันทร์โอชา