สันติสุขเข้าสู่วงการแสดงขณะเมื่อเรียนอยู่ที่มหาวิทยาลัยรามคำแหง ได้เป็นประธานชมรมการแสดง มีโอกาสแสดงภาพยนตร์และละครเวทีหลายเรื่อง ในปี พ.ศ. 2531 บัณฑิต ฤทธิ์ถกล เลือกให้รับบทเป็น บุญชู คู่กับ จินตหรา สุขพัฒน์ ในภาพยนตร์เรื่อง บุญชูผู้น่ารัก ของไฟว์สตาร์โปรดักชั่น ซึ่งประสบความสำเร็จเป็นอันมาก ทำให้สันติสุข–จินตหรา เป็นคู่ดารานำแห่งยุค ได้แสดงภาพยนตร์และละครโทรทัศน์ร่วมกันอีกจำนวนมาก

ในปี พ.ศ. 2532 รับบทเด่นเป็น จะเด็ด ที่ได้รับความนิยมสูงมาก เรื่อง ผู้ชนะสิบทิศ ทางช่อง 3 และยังแสดงบทร้ายครั้งแรกในละครเรื่อง เลือดเข้าตา โดยแสดงเป็น สารวัตรก้อนเส้า ทางช่อง 5 และในปี 2536 ออกอัลบัมเพลงชุดหนึ่งกับค่ายคีตาแต่ไม่ประสบผลสำเร็จมากนัก