นายสัมพันธ์ ทองสมัคร ประกอบอาชีพนักหนังสือพิมพ์มาก่อน และเป็นอาจารย์สถาบันราชภัฏนครศรีธรรมราช จากนั้นจึงได้สมัครรับเลือกตั้ง ได้เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดนครศรีธรรมราช รวม 11 สมัย (พ.ศ. 2518,2519,2522,2526,2529,2531,2535/1,2535/2,2538,2539,2550) โดยในการลงสมัครครั้งแรกเป็นไปโดยอุบัติเหตุ เนื่องจากผู้สมัครคนเดิมที่ถูกวางตัวไว้ได้ถอนตัวออกไป[2] เคยได้รับการแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในปี พ.ศ. 2526-2531 (2 วาระ)[3] และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในปี พ.ศ. 2535-2538[4]

นายสัมพันธ์มีฉายาที่เรียกกันทั่วไปว่า "หมอผี"[5] เนื่องจากมักมาทำงานที่กระทรวงตั้งแต่ยังเช้ามืดประจำ เป็นผู้หนึ่งที่มีบทบาทอย่างมาก ในการจัดสร้างวัตถุมงคล "จตุคามรามเทพ" ร่วมกับ พล.ต.ต.ขุนพันธรักษ์ราชเดช พล.ต.ท.สรรเพชญ ธรรมาธิกุล และนายอะผ่อง สกุลอมร จนเกิดกระแสจตุคามรามเทพฟีเวอร์ไปทั่วประเทศ

นายสัมพันธ์เคยกล่าวว่าจะยุติบทบาททางการเมืองแล้ว แต่ในการเลือกตั้ง 23 ธันวาคม พ.ศ. 2550 นายสัมพันธ์กลับมาลงรับสมัครเลือกตั้งอีกครั้ง ในเขตอำเภอเมือง จังหวัดนครศรีธรรมราช และสามารถชนะการเลือกตั้งเป็นสมัยที่ 13

ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 48 สังกัดพรรคประชาธิปัตย์[6] แต่ไม่ได้รับเลือกตั้ง ต่อมาจึงได้ลาออกจากพรรคประชาธิปัตย์ เนื่องจากขอสนองงานด้านการศึกษา ในโครงการพระราชดำริ[7]