สารก่อกลายพันธุ์กลุ่มแรกที่มีการบ่งชี้คือ สารก่อมะเร็ง ซึ่งก่อให้เกิดความผิดปกติหลายอย่างเช่น เนื้องอก มีการพูดถึงเนื้องอกมานานกว่า 2,000 ปีก่อนมีการค้นพบโครโมโซมและดีเอ็นเอ เมื่อ 500 ปีก่อนคริสตกาล ฮิปพอคราทีส แพทย์ชาวกรีกโบราณเรียกเนื้องอกว่า karkinos (แปลว่า "ปู") ต่อมาคำนี้เป็นที่มาของคำว่ามะเร็ง (cancer)[2] ในปี ค.ศ. 1567 แพราเซลซัส แพทย์ชาวสวิสพบว่ามีสารที่ทำให้คนงานเหมืองป่วย (ต่อมาสารดังกล่าวคือ แก๊สเรดอน)[3] ในปี ค.ศ. 1761 จอห์น ฮิลล์ นักพฤกษศาสตร์ชาวอังกฤษเป็นคนแรกที่เชื่อมโยงมะเร็งกับสารเคมี โดยยกตัวอย่างยานัตถุ์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งโพรงจมูก[4] ในปี ค.ศ. 1775 เซอร์เพอร์ซิวอลล์ พอตต์ ศัลยแพทย์ชาวอังกฤษ ออกรายงานอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งอัณฑะในคนงานทำความสะอาดปล่องควัน โดยชี้ว่าเขม่าควันในปล่องเป็นสาเหตุของโรคมะเร็งอัณฑะ[5] ในปี ค.ศ. 1915 ยะมะงะวะและอิชิคะวะทดลองใช้น้ำมันดินถ่านหินกับกระต่ายจนพบมะเร็งอย่างร้าย ต่อมาพบว่าสารก่อมะเร็งในน้ำมันดินถ่านหินคือ เบนโซเอไพรีน ซึ่งเป็นสารกลุ่มโพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน (PAHs) ที่พบในเขม่าควันในปล่องควันด้วย[3][6]

คุณสมบัติของสารก่อกลายพันธุ์ถูกพูดถึงครั้งแรกในปี ค.ศ. 1927 เมื่อเฮอร์มันน์ โจเซฟ มุลเลอร์ค้นพบว่ารังสีเอ็กซ์ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนในแมลงวันทอง[7] ในปีต่อมา ลิวอิส สแตดเลอร์ค้นพบว่ารังสีเอ็กซ์มีผลต่อการกลายพันธุ์ในข้าวบาร์เลย์[8] และรังสีอัลตราไวโอเลตในข้าวโพด[9]

การบ่งชี้สารก่อกลายพันธุ์เริ่มในทศวรรษที่ 1940 เมื่อชาร์ล็อตต์ เอาเออร์บัคและเจ. เอ็ม. ร็อบสันพบว่าก๊าซมัสตาร์ดก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ในแมลงวันทอง[10] เมื่อมีการคิดค้นการทดสอบเอมส์โดยบรูซ เอมส์ สารหลายชนิดถูกนำไปทดสอบจนพบว่า 90% ของสารก่อมะเร็งในสมัยนั้นเป็นสารก่อกลายพันธุ์ (รายงานภายหลังพบว่ามีค่าลดลง)[11][12][13] และประมาณ 80% ของสารก่อกลายพันธุ์ก็ก่อให้มะเร็งด้วยเช่นกัน[13][14] อย่างไรก็ตาม สารก่อกลายพันธุ์ไม่ได้ก่อให้เกิดโรคมะเร็งเสมอไป