ที่มาของชื่อ "สำเพ็ง" นั้นไม่มีใครทราบว่ามาจากคำว่าอะไร ได้มีผู้สันนิษฐานไปต่าง ๆ นานา บ้างก็ว่ามาจากคำว่า "สามแพร่ง"[3], "สามแผ่น" ซึ่งแผ่นย่อมาจากแผ่นดิน[3], "ลำเพ็ง" ซึ่งเป็นชื่อพืช[3], "สามปลื้ม" ซึ่งเป็นชื่อวัด[3], หรือมาคำจีนแต้จิ๋วว่า "ซำเพ้ง" (三平 sam1 pêng5; จีนกลาง: sān píng) แปลตรงตัวได้ว่า "ศานติทั้งสาม"

ในทัศนะของสุจิตต์ วงษ์เทศ นักประวัติศาสตร์เชื่อว่าคำว่า "สำเพ็ง" เป็นภาษามอญที่แปลว่า "เจ้าขุนมูลนาย" จึงเป็นไปได้ว่าที่นี่เป็นแหล่งอยู่อาศัยของชาวมอญมาก่อน ที่ชาวจีนจะย้ายเข้ามาอยู่[4] ส่วนจิตร ภูมิศักดิ์เห็นว่าเป็นมาจากภาษาเขมร "ซำเปียะลี" (សម្ពលី) แปลว่า แม่สื่อ, แม่เล้า[5] ขุนวิจิตรมาตรา (สง่า กาญจนาคพันธุ์) ได้เสนอไว้ว่า อาจจะมาจากชื่อคน "เพ็ง" 3 คนที่อาศัยอยู่ในบริเวณนี้ เพียงเท่านั้น