สำเพ็งเริ่มต้นจากที่พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช องค์ปฐมกษัตริย์แห่งราชวงศ์จักรี ผู้ทรงสถาปนาสร้างกรุงรัตนโกสินทร์ขึ้นที่ฝั่งขวาของแม่น้ำเจ้าพระยา ให้เป็นราชธานีแห่งใหม่แทนที่กรุงธนบุรี ในปี พ.ศ 2325 โดยมีพระบรมมหาราชวังตั้งขึ้นในพื้นที่ ๆ แต่เดิมเป็นที่ตั้งของชุมชนชาวจีน และโปรดให้ย้ายชุมชนชาวจีนออกไปตั้งถิ่นฐานใหม่นอกประตูพระนครทางทิศตะวันออกเฉียงใต้ ขนานไปกับลำน้ำเจ้าพระยา ตั้งแต่คลองวัดสามปลื้ม (วัดจักรวรรดิราชาวาส) ไปจนถึงคลองสามเพ็ง หรือสำเพ็ง[1]

ในรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระนั่งเกล้าเจ้าอยู่หัว กิจการค้าของชาวจีนที่ได้ตั้งถิ่นฐานอยู่ในย่านสำเพ็งเติบโตขึ้นเป็นลำดับ ชาวตะวันตกที่เข้ามาติดต่อการค้ากับสยามประเทศ เรียกขานย่านสำเพ็งว่า "ตลาดจีน" หรือ "Chinese Bazaar" ในบันทึกของมิชชันนารีที่ได้เข้ามาเยี่ยมดูย่านสำเพ็งในปี พ.ศ. 2378 ระบุความไว้ตอนหนึ่งว่า "ตลาดทั้งหมดดูแล้วน่าจะเรียกว่า "เมืองการค้า" (trading town) มากกว่า ที่นี่มีร้านค้ามากมายหลากหลาย ตั้งอยู่บนสองฝั่งฟากถนนยาวราว 2 ไมล์ แต่ด้วยเหตุที่ร้านค้าต่าง ๆ ตั้งอยู่ปะปนกัน เดินเพียงไม่กี่หลาก็สามารถหาซื้อสินค้าประเภทต่าง ๆ ได้ครบตามที่ต้องการ"[1]

และในสมัยนั้น สำเพ็งเต็มไปด้วยร้านค้าตลอดจนซ่องโสเภณีและโรงฝิ่นที่ปลูกติดกันจนแน่นขนัด หลังคาของแต่ละหลังเกยซึ่งกันและกัน ก่อให้เกิดเพลิงไหม้บ่อย ๆ จนมีคำเปรียบเปรยว่าที่นี่ "ไก่บินไม่ตกพื้น"[6] สุนทรภู่รจนาว่า "ถึงสำเพ็งเก๋งตั้งริมฝั่งน้ำ แพประจำยอดเรียงเคียงขนาน มีซุ้มซอกตรอกนางจ้างประจาน ยังสำราญร้องขับไม่หลับลง" (นิราศเมืองแกลง) คำว่า "อีสำเพ็ง" กลายเป็นคำด่าผู้หญิงที่หมายถึง โสเภณี[7]

ปัจจุบัน สำเพ็งเป็นย่านการค้าที่คึกคักมากที่สุดแห่งหนึ่งของกรุงเทพมหานคร[8] โดยเปิดขายตั้งแต่เวลา 08:00 ถึง 17:00 น. ในเวลากลางวัน[9] และยังในเวลากลางคืนตั้งแต่เวลา 23:00 น. จนล่วงเข้าสู่วันใหม่ในเวลา 01:00 หรือจนถึง 06:00 น. ในยามเช้า[9] โดยสินค้าที่นิยมขาย ได้แก่ กิฟต์ช้อป, เครื่องประดับตกแต่งเสื้อผ้า, เสื้อผ้าแฟชั่น, หมวก, นาฬิกา, ตุ๊กตาหรือของเล่นเด็ก รวมถึงอาหารด้วย เป็นต้น โดยมีทั้งขายปลีกและขายส่ง[2][9] [10]