หม่อมหลวงพีระพงศ์ เกษมศรี เป็นบุตรของหม่อมราชวงศ์ระพีพรรณ เกษมศรี กับสุธีรา เกษมศรี ณ อยุธยา (สกุลเดิม ปันยารชุน; พี่สาวของอานันท์ ปันยารชุน (อดีตนายกรัฐมนตรีไทย)) เกิดเมื่อวันที่ 24 กันยายน พ.ศ. 2475 มีน้องสาวคนเดียวคือหม่อมหลวงสุรธี อิศรเสนา (สมรสกับพชร อิศรเสนา ณ อยุธยา อดีดปลัดกระทรวงพาณิชย์) จบการศึกษาระดับปริญญาเอก ด้านกฎหมายและการทูต จากมหาวิทยาลัยทัฟส์ สหรัฐ

หม่อมหลวงพีระพงศ์ เกษมศรี สมรสกับหม่อมราชวงศ์รำพิอาภา เกษมศรี (ราชสกุลเดิม สวัสดิวัตน์; ธิดาในหม่อมเจ้านนทิยาวัด สวัสดิวัตน์ กับหม่อมเจ้าสุวภาพเพราพรรณ สวัสดิวัตน์ (ราชสกุลเดิม วุฒิชัย)) มีบุตรธิดา 3 คน คือ

• วนโศภิน เกษมศรี ณ อยุธยา
• นายแพทย์ทิวากร เกษมศรี ณ อยุธยา
• พีรธน เกษมศรี ณ อยุธยา