เจ้าฟ้าหญิงหลุยส์ทรงอภิเษกสมรสกับบเจ้าชายเฟรเดอริกแห่งเดนมาร์กและนอร์เวย์ พระราชโอรสพระองค์เดียวในพระเจ้าคริสเตียนที่ 6 แห่งเดนมาร์กกับโซฟี แม็กเดเลนแห่งบรานเดนเบิร์ก-คลัมบาร์ช สมเด็จพระราชินีแห่งเดนมาร์ก พระราชพิธีถูกจัดขึ้นในวันที่ 11 ธันวาคม พ.ศ. 2286 ณ อัลโทนา,ฮ็อลชไตน์ เจ้าหญิงหลุยส์จึงได้รับพระอิศริยยศ "เจ้าฟ้าหญิงแห่งเดนมาร์กและนอร์เวย์" ทั้ง 2 พระองค์มีพระราชโอรสและพระธิดาทั้งหมด 5 พระองค์ มีเพียงพระองค์เดียวที่สิ้นพระชนม์เมื่อทรงพระเยาว์คือ เจ้าชายคริสเตียนแห่งเดนมาร์ก การอภิเษกสมรสครั้งนี้เป็นไปได้ด้วยดี เจ้าหญิงหลุยส์ทรงทำเป็นไม่รู้ไม่เห็นในเรื่องที่พระสวามีทรงนอกพระทัย ซึ่งทำให้พระสวามีทรงพอพระทัยและทรงใส่พระทัยในเจ้าหญิงยิ่งขึ้น

ในวันที่ 6 สิงหาคม พ.ศ. 2289 พระเจ้าคริสเตียนที่ 6 แห่งเดนมาร์กเสด็จสวรรคต พระสวามีทรงขึ้นครองราชย์เป็น พระเจ้าเฟรเดอริกที่ 5 แห่งเดนมาร์ก ทำให้พระนางทรงได้รับพระอิศริยยศ สมเด็จพระราชินีแห่งเดนมาร์กและนอร์เวย์ นับเป็นสมเด็จพระราชินีแห่งเดนมาร์กพระองค์แรกในราชวงศ์โอลเดนบวร์กที่เป็นเจ้าหญิงแห่งอังกฤษ

พระราชินีหลุยส์ทรงเป็นที่นิยมชมชอบในหมู่ชาวเดนมาร์ก และพระนางอาจมีส่วนทำให้พระเจ้าเฟรเดอริกที่ 5 ทรงเป็นที่นิยมชมชอบไปด้วย พระนางทรงสนพระทัยในดนตรี การเต้นรำและการละคร พระนางทำให้ราชสำนักมีสีสันมากยิ่งขึ้นซึ่งในตอนนั้นราชสำนักเดนมาร์กเคร่งครัดในศาสนามากโดยสมเด็จพระพันปีหลวงโซฟี แม็กเดเลน พระสัสสุของพระนางทรงเป็นผู้ยึดมั่นในศาสนา ในปีพ.ศ. 2290 พระนางทรงริเริ่มนำโอเปร่าแนวอิตาเลียนซึ่งกำกับโดยปิเอโตร มินก็อตติ มาแสดงในโรงละครของราชสำนัก และในพ.ศ. 2291 คณะละครดู ลอนเดล ทูร์เปของฝรั่งเศสได้รับเชิญมาแสดงที่เดนมาร์ก พระราชินีหลุยส์ทรงพอพระทัยในภาษาเดนมาร์กมากกว่าภาษาเยอรมันและทรงสนับสนุนให้ใช้ในราชสำนักแทนภาษาเยอรมันเดิม พระนางมักตรัสภาษาเดนมาร์กกับพระโอรสและพระธิดาเป็นประจำ ผู้คนในราชสำนักมักกล่าวชมพระนางว่า พระนางทรงเป็นผู้มีการศึกษาที่ดีและมีอัธยาศัยที่ดี แม้ว่าการสนทนาของพระนางจะไม่ไพเราะแต่ก็ทรงเป็นสมเด็จพระราชินีที่ดี