เจ้าหญิงหลุยส์แห่งบริเตนใหญ่ทรงประสูติในวันที่ 7 ธันวาคม พ.ศ. 2267 ณ พระตำหนักไลเชสเตอร์,ลอนดอน,ประเทศอังกฤษ เป็นพระราชธิดาพระองค์ที่ 5 และทรงเป็นบุตรองค์สุดท้องใน เจ้าชายจอร์จแห่งเวลส์ ซึ่งเป็นพระราชโอรสในพระเจ้าจอร์จที่ 1 แห่งบริเตนใหญ่กับโซเฟีย โดโรเธียแห่งเซลล์ และพระมเหสีของพระองค์คือ มาร์เกรฟวีนคาร์โรไลน์แห่งอันสบาค ซึ่งเป็นพระราชธิดาใน จอร์จ เฟรเดอริก มาร์เกรฟแห่งบรานเดนบวร์ก-อันสบาคกับเจ้าหญิงเอเลโอนอร์ เอ็ดมูเทแห่งแซ็กซ์-ไอเซนาช พระชายาองค์ที่สอง ซึ่งทำให้พระนางมีศักดิ์เป็นพระนัดดาในอีเล็กเตอร์แห่งฮาโนเวอร์ เจ้าหญิงทรงเข้ารับพิธีศีลจุ่มในวันที่ 22 ธันวาคม ปีเดียวกัน

ในวันที่ 11 มิถุนายน พ.ศ. 2270 พระเจ้าจอร์จที่ 1 แห่งบริเตนใหญ่ ผู้เป็นพระอัยกาเสด็จสวรรคต พระบิดาของพระนางได้ขึ้นครองราชย์เป็น สมเด็จพระเจ้าจอร์จที่ 2 แห่งบริเตนใหญ่ ทำให้พระนางได้รับพระอิศริยยศชั้น "เจ้าฟ้าหญิง" และทรงเป็น "เจ้าฟ้าหญิงหลุยส์" โดยอัตโนมัติ ทางพระราชบิดาของพระนาง พระราชบัญญัติว่าด้วยการสืบราชสันตติวงศ์ ค.ศ. 1701 ได้กำหนดให้เจ้าหญิงหลุยส์ทรงอยู่ในลำดับการสืบราชบัลลังก์อังกฤษลำดับที่ 11