ขณะที่อดิศรเป็นนักศึกษา เขาร่วมชุมนุมขับไล่พระถนอม เมื่อกลางเดือนกันยายน ถึงต้นเดือนตุลาคม พ.ศ. 2519 อันเป็นชนวนสำคัญของเหตุการณ์ 6 ตุลา หลังจากนั้นครอบครัวของเขาได้เข้าเป็นแนวร่วมกับพรรคคอมมิวนิสต์แห่งประเทศไทย โดยพำนักอยู่ในสาธารณรัฐประชาธิปไตยประชาชนลาว และมีชื่อจัดตั้งว่า "สหายศรชัย" หรือ "สหายสอง"

อดิศรเริ่มเข้าสู่การเมืองเมื่อปี พ.ศ. 2526 โดยสังกัดพรรคแรงงานประชาธิปไตย แต่ไม่ประสบความสำเร็จ[6] กระทั่งได้รับการเลือกตั้ง เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดขอนแก่น สังกัดพรรคมวลชน เมื่อปี พ.ศ. 2531 และต่อมา ย้ายไปสังกัดพรรคพลังธรรม และเข้ารับตำแหน่ง รองเลขาธิการให้กับพรรคนำไทย[7] ในที่สุดจึงย้ายมาร่วมงานกับพรรคไทยรักไทย ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 คณะตุลาการรัฐธรรมนูญ วินิจฉัยให้ตัดสิทธิทางการเมืองของเขา เป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นหนึ่งในกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทย 111 คน ซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[8]

อดิศรเคยดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีมา 4 สมัย ได้แก่รัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ[9] เมื่อ พ.ศ. 2535 และเป็น ส.ส.สังกัดพรรคพลังธรรม ชนะการเลือกตั้งแบบยกทีมในเขต 1 จังหวัดขอนแก่น ในการเลือกตั้ง 35/2 เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยีและสิ่งแวดล้อม[10] เป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงคมนาคม (11 มีนาคม 2548)[11] และรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงเกษตรและสหกรณ์ (2 สิงหาคม 2548) คราวล่าสุด ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 40[12]

ด้านภรรยา ดร.เยาวนิตย์ เพียงเกษ ในรัฐบาล ยิ่งลักษณ์ ชินวัตร ได้รับการแต่งตั้งเป็นกรรมาธิการในคณะกรรมาธิการกิจการองค์กรตามรัฐธรรมนูญ รัฐวิสาหกิจ องค์กรมหาชนและกองทุน[13]