อภิสิทธิ์ เริ่มเข้าสู่แวดวงการเมืองด้วยการเป็นอาสาสมัครช่วยหาเสียงให้กับพิชัย รัตตกุล ในเขตคลองเตย ช่วงปิดภาคเรียนที่กลับมาเมืองไทย ต่อมาได้เข้าช่วยงานด้านวิชาการในเรื่องแผนพัฒนาเศรษฐกิจให้กับชวน หลีกภัย หัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ขณะนั้น ก่อนจะลงสมัครรับเลือกตั้งในนามพรรคประชาธิปัตย์ ได้เป็น ส.ส. กรุงเทพมหานคร เมื่อปี พ.ศ. 2535 ขณะมีอายุได้เพียง 27 ปี ซึ่งนับว่าเป็น ส.ส. ที่มีอายุน้อยที่สุดในขณะนั้น[24] และเป็น ส.ส.เพียงคนเดียวของพรรคประชาธิปัตย์ในเขตกรุงเทพมหานครและพื้นที่ภาคกลาง ท่ามกลางกระแส "มหาจำลองฟีเวอร์" กับการเป็นนักการเมือง "หน้าใหม่" ที่เพิ่งลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นครั้งแรก

ในเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ พ.ศ. 2535 อภิสิทธิ์เป็นหนึ่งในบุคคลที่ร่วมปราศรัยและคัดค้านการดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีของพลเอก สุจินดา คราประยูร[24] ที่ สนามหลวง และลานพระบรมรูปทรงม้า ในฐานะนักวิชาการ และตัวแทนของพรรคประชาธิปัตย์ ซึ่งในครั้งนั้นประกาศไม่เข้าร่วมรัฐบาลสุจินดา คราประยูร

อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ มีผลงานทางการเมืองที่สำคัญ คือการจัดทำพระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติ พ.ศ. 2542[49] ซึ่งเป็นพระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติฉบับแรกของไทย ที่ดำเนินการจัดทำจนสำเร็จในช่วงเวลาที่อภิสิทธิ์ดำรงตำแหน่งเป็นรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี[50] ที่กำกับดูแลสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาแห่งชาติ เพื่อมอบสิทธิแก่เยาวชนไทยในการได้รับการศึกษาขั้นพื้นฐานไม่น้อยกว่าสิบสองปี ที่รัฐจะต้องจัดให้ทั่วถึงและมีคุณภาพโดยไม่เก็บค่าใช้จ่าย ตามบทบัญญัติแห่งรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2540 มาตรา 43 โดยอภิสิทธิ์มีบทบาทดูแลทั้งด้านนโยบาย หลักการและรายละเอียด รวมทั้งผลักดันให้ผ่านคณะรัฐมนตรีและรัฐสภา เป็นประธานกรรมาธิการวิสามัญ พิจารณาร่างพระราชบัญญัติการศึกษา ของสภาผู้แทนราษฎร ตลอดจนได้จัดตั้งคณะกรรมการบริหารสำนักงานปฏิรูปการศึกษา และได้ดูแลจนกระทั่งพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งสำนักงานรับรองและประเมินคุณภาพการศึกษาประกาศใช้

ศาสตราจารย์ ด็อกเตอร์ สิปปนนท์ เกตุทัต อดีตกรรมการการศึกษาแห่งชาติผู้ทรงคุณวุฒิ และประธานกรรมการพัฒนาการ เศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ เคยให้ความเห็นไว้ว่า อภิสิทธิ์เป็นผู้หนึ่งที่มีความรู้ความเข้าใจในเนื้อหาของ พระราชบัญญัติ การศึกษาแห่งชาติ พ.ศ. 2542 และการปฏิรูปการศึกษาของไทยอย่างทะลุปรุโปร่ง[24]

นอกจากนี้ อภิสิทธิ์ยังมีผลงานผลักดันกฎหมายและแนวคิดต่าง ๆ จำนวนมาก[51] เช่น กฎหมายข้อมูลข่าวสาร กฎหมายกระจายอำนาจแก่ท้องถิ่น กฎหมายคุ้มครองเสรีภาพสื่อมวลชน การผลักดันให้มี วิทยุชุมชนในท้องถิ่น การผลักดัน ให้มีองค์กรอิสระเพื่อการตรวจสอบ เช่น ปปช., ศาลปกครอง และ กกต. การเสนอมาตรการคุ้มครองผู้ให้ข้อมูลการทุจริตของ หน่วยงานรัฐ หรือนักการเมือง การเสนอกฎหมายให้การฮั้วประมูลเป็นความผิดทางอาญา การเสนอกฎหมายองค์การมหาชน เพื่อให้การให้บริการของรัฐ มีความสะดวกคล่องตัว และการผลักดันแนวคิดเรื่องการสรรหาผู้บริหารระดับสูงในองค์กรภาครัฐ ด้วยระบบสัญญาจ้าง เพื่อให้สามารถสรรหาผู้บริหารระดับสูงที่มีคุณภาพ ทำงานอย่างอิสระ โดยได้รับค่าตอบแทนที่เหมาะสม[ต้องการอ้างอิง]

ในวันที่ 29 เมษายน พ.ศ. 2553 อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ได้ตอบคำถามผู้สื่อข่าวบีบีซี ที่ว่าอภิสิทธิ์ไม่เคยชนะการเลือกตั้ง ว่าผมได้รับการเลือกตั้งเป็นผู้แทนราษฎรถึง 7 ครั้ง และมากครั้งกว่าพันตำรวจโททักษิณเสียอีก ผมไม่เคยปฏิเสธการเลือกตั้ง[52]