ดร.อาทิตย์ อุไรรัตน์ เข้าสู่งานการเมืองโดยการลงสมัครรับเลือกตั้งผู้ว่าราชการกรุงเทพมหานคร ในการเลือกตั้งครั้งแรกเมื่อ ปี พ.ศ. 2518 ในนามพรรคพลังใหม่แข่งกับนายธรรมนูญ เทียนเงิน จากพรรคประชาธิปัตย์ ต่อมาได้ลงสมัครรับเลือกตั้ง ส.ส. กรุงเทพมหานคร เขตป้อมปราบฯ-ปทุมวัน ในปี พ.ศ. 2519 ในนามพรรคพลังใหม่ โดยร่วมทีมเดียวกับ ศ.(พิเศษ) พงษ์เพ็ญ ศกุนตาภัย (บิดาของนางพิมพ์เพ็ญ เวชชาชีวะ ภรรยาของนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ) และ ดร.สืบแสง พรหมบุญ [2] แข่งกับม.ร.ว.เสนีย์ ปราโมช หัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ แต่ผลการเลือกตั้งแพ้ไปเพียง 500 คะแนน ทั้งที่เป็นนักการเมืองหน้าใหม่ เพิ่งลงสมัคร ส.ส. เป็นครั้งแรก

ดร.อาทิตย์ เคยได้รับแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรองเลขาธิการนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของพอ.อ.เกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ และเป็นเลขาธิการพรรคชาติประชาธิปไตย ที่ พล.อ.เกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ก่อตั้งและดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรค เพื่อลงเลือกตั้งซ่อม ที่ จังหวัดบุรีรัมย์ ในปี พ.ศ. 2524 ต่อมาได้ย้ายพรรคและรับตำแหน่งเลขาธิการพรรคกิจประชาคม ที่นายบุญชู โรจนเสถียร ก่อตั้ง และดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรค เมื่อปี พ.ศ. 2529 ต่อจากนั้นได้ย้ายไปสังกัดพรรคเอกภาพ และรับหน้าที่โฆษกพรรค ซึ่งเป็นพรรคที่เกิดจากการรวมตัวกันของ พรรคฝ่ายค้าน ใน รัฐบาลพล.อ. เปรม ติณสูลานนท์ คือ พรรคประชาชนของ นายเฉลิมพันธ์ ศรีวิกรม์, พรรคก้าวหน้า ของ นายอุทัย พิมพ์ใจชน, พรรครวมไทย ของ นายณรงค์ วงศ์วรรณ และ พรรคกิจประชาคม ของ นายบุญชู โรจนเสถียร ในปี พ.ศ. 2533

ต่อมาในปี พ.ศ. 2533 ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ ในรัฐบาล พล.อ.ชาติชาย ชุณหะวัณ[4] ต่อจากนั้นในปี พ.ศ. 2535 จึงได้เข้ารับตำแหน่งรองหัวหน้าพรรคสามัคคีธรรมที่มี นายณรงค์ วงศ์วรรณ เป็นหัวหน้าพรรค[5] ซึ่งในช่วงเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ ได้รับแต่งตั้งให้ทำหน้าที่ประธานสภาผู้แทนราษฎร และรักษาการประธานรัฐสภา เมื่อปี พ.ศ. 2535 ซึ่งในเหตุการณ์ครั้งนั้น ดร.อาทิตย์ ได้รับฉายาว่า "วีรบุรุษประชาธิปไตย" ด้วยในเวลาเย็นของวันที่ 10 มิถุนายน พ.ศ. 2535 เป็นผู้นำชื่อ นายอานันท์ ปันยารชุน อดีตนายกรัฐมนตรี ขึ้นทูลเกล้าฯ เป็นนายกรัฐมนตรีอีกสมัย แทนชื่อ พล.อ.อ.สมบุญ ระหงษ์ หัวหน้าพรรคชาติไทย ที่ถือกันขณะนั้นว่าเป็นตัวแทนของฝ่ายคณะรักษาความสงบเรียบร้อยแห่งชาติ (รสช.) โดยในครั้งนั้น ดร.อาทิตย์ได้รับแรงกดดันจากหลายส่วน เนื่องจากมีความต้องการจากฝ่ายการเมืองขั้วที่สนับสนุน พล.อ.สุจินดา คราประยูร ที่จะให้ พล.อ.อ.สมบุญ ขึ้นดำรงตำแหน่ง แต่ทว่า ดร.อาทิตย์เห็นว่า หากเป็น พล.อ.อ.สมบุญ จะก่อให้เกิดความวุ่นวายต่อได้ เพราะมีเสียงของภาคประชาชนไม่เห็นด้วยอย่างรุนแรง จึงได้ติดต่อทาบทาม นายชวน หลีกภัย หัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ ซึ่งเป็นพรรคฝ่ายค้าน แต่ทางนายชวนปฏิเสธ เนื่องจากหากรับไปแล้ว จะเป็นรัฐบาลเสียงข้างน้อย เสถียรภาพของรัฐบาลจะง่อนแง่น ดร.อาทิตย์จึงตัดสินใจเสนอชื่อ นายอานันท์ ปันยารชุน อดีตนายกรัฐมนตรีให้กลับมาดำรงตำแหน่งอีกครั้ง โดยได้ติดต่อทาบทามนายอานันท์ถึง 3 ครั้ง นายอานันท์จึงยอมรับในครั้งสุดท้าย โดยเป็นการติดต่อกันผ่านทางสายโทรศัพท์จากพระตำหนักจิตรลดารโหฐาน สวนจิตรลดา พระราชวังดุสิต ซึ่งขณะนั้น ดร.อาทิตย์ในฐานะประธานสภาผู้แทนราษฎร จะทำการเข้าเฝ้าฯ เพื่อทูลเกล้าฯถวายชื่อนายกรัฐมนตรีคนใหม่ แต่ทว่าไปด้วยกระดาษเปล่าที่มีตราครุฑประทับบนหัวกระดาษเท่านั้น แล้วให้ฝ่ายเลขาธิการสภาผู้แทนราษฎรใช้เครื่องพิมพ์ดีดพิมพ์ชื่อนายอานันท์ขณะนั้นเอง [6]

หลังจากพรรคสามัคคีธรรมยุติการดำเนินงานไป จึงได้ก่อตั้งพรรคเสรีธรรมร่วมกับ นายพินิจ จารุสมบัติ และลงสมัครได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดฉะเชิงเทรา และยังได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข ในรัฐบาล นายชวน หลีกภัย[7] สมัยแรก ในโควตาพรรคเสรีธรรมอีกด้วย ต่อมาได้เข้าร่วมงานกับพรรคประชาธิปัตย์ โดยดำรงตำแหน่งรองหัวหน้าพรรค และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงวิทยาศาสตร์ เทคโนโลยี และสิ่งแวดล้อม ในรัฐบาล นายชวน หลีกภัย สมัยที่ 2และเคยลงรับแข่งขันเป็นหัวหน้าพรรคด้วย ต่อจาก นายชวน หลีกภัย ที่ขอยุติบทบาทลงในปี พ.ศ. 2546 โดยแข่งคู่กับ นายบัญญัติ บรรทัดฐาน และ นายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ซึ่ง ดร.อาทิตย์ได้คะแนนมาเป็นลำดับที่ 3 [8]

ปัจจุบัน ดร.อาทิตย์ อุไรรัตน์ ได้วางมือจากการเมืองแล้ว แต่ก็มักให้ความเห็นหรือแสดงทัศนวิจารณ์เรื่องการเมืองอยู่บ่อย ๆ ตามสื่อสารมวลชนโดยเฉพาะทางช่อง ASTVและสื่ออื่นในเครือผู้จัดการ[9] และมักปรากฏข่าวอยู่เสมอ ๆ ว่า จะเข้ารับตำแหน่งหัวหน้าพรรคการเมืองใหม่ ของกลุ่มพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย (พธม.) โดยทั้ง ๆ ที่มิได้เป็นสมาชิกพรรคแต่อย่างใด[10][11]ได้เข้าร่วมกิจกรรมทางการเมือง และเป็นที่ปรึกษาพรรคการเมืองใหม่

ภายหลัง รัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2557 พนักงานสอบสวน กองบังคับการปราบปรามการกระทำความผิด เกี่ยวกับอาชญากรรมทางเทคโนโลยี ออกหมายเรียก ดร. อาทิตย์[12]ข้อหานำเข้าสู่ระบบคอมพิวเตอร์ซึ่งข้อมูลอันเป็นเท็จ เกิดความเสียหายต่อความมั่นคงของประเทศ ตาม พระราชบัญญัติ คอมพิวเตอร์ พ.ศ. 2550 และกฎหมายอาญา ข้อหาหมิ่นประมาท ทักษิณ ชินวัตร มอบอำนาจให้ ขัตติยา สวัสดิผล ฟ้องร้องคดีหมิ่นประมาททางคอมพิวเตอร์[13]