ในสมัยกรุงศรีอยุธยา บริเวณที่เป็นเขตจังหวัดศรีสะเกษและสุรินทร์ ในปัจจุบันนี้ เดิมเป็นถิ่นที่อยู่อาศัยของกลุ่มชนชาติพันธุ์เขมรและชนชาติพันธ์กวย ซึ่งเรียกโดยรวมว่า เขมรป่าดง มีชุมชนที่สำคัญ คือ บ้านปราสาทสี่เหลี่ยมโคกลำดวน ซึ่งต่อมาเป็นเมืองขุขันธ์ ปีพุทธศักราช ๒๓๐๒ รัชสมัยสมเด็จพระเจ้าเอกทัศน์ แห่งกรุงศรีอยุธยา พระยาช้างเผือกได้แตกโรงไปอยู่รวมกับโขลงช้างป่าในเขตภูเขาพนมดงรัก จึงโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมให้ทหารคู่พระทัย คือ ทองด้วงและบุญมา นำไพร่พลออกติดตาม โดยได้รับการช่วยเหลือจาก ตากะจะ หัวหน้ากลุ่มชนบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมโคกลำดวน และเชียงขัน ร่วมกับหัวหน้ากลุ่มชาวเขมรป่าดงที่ชำนาญการจับช้าง​คือ เชียงปุ่มแห่งบ้านเมืองที เชียงสีแห่งบ้านกุดหวาย เชียงฆะแห่งบ้านอัจจะปะนึง และเชียงไชยแห่งบ้านจาระพัด ออกติดตามจนพบและสามารถจับพระยาช้างเผือกได้ และตามคณะนำส่งถึงกรุงศรีอยุธยา พระเจ้าอยู่หัวจึงโปรดเล้าฯ พระราชทานบรรดาศักดิ์ให้ ตากะจะ เป็นหลวงแก้วสุวรรณ ตำแหน่งนายกองหัวหน้าหมู่บ้าน และเชียงขัน เป็นหลวงปราบ ผู้ช่วยนายกองหัวหน้าหมู่บ้าน

• ปี พุทธศักราช ๒๓๐๒ ทองด้วงและบุญมา ร่วมกับหัวหน้ากลุ่มชาวเขมรป่าดง ทั้ง 5 กลุ่มข้างต้น ออกติดตามจับพระยาช้างเผือกแห่งกรุงศรีอยุธยาได้
• ปี พุทธศักราช ๒๓๐๖ โปรดเกล้าฯ ให้ยกฐานะบ้านปราสาทสี่เหลี่ยมโคกลำดวน ขึ้นเป็น เมืองขุขันธ์ และ หลวงแก้วสุวรรณ ได้เลื่อนเป็น พระไกรภักดีศรีนครลำดวน เป็นเจ้าเมืองขุขันธ์คนแรก
• ปี พุทธศักราช ๒๔๔๐ โปรดเกล้าฯเปลี่ยนแปลงตำแหน่ง เจ้าเมืองขุขันธ์ เป็นผู้ว่าราชการเมืองขุขันธ์
• ปี พุทธศักราช ๒๔๔๙ ย้ายศาลากลางเมืองขุขันธ์ไปตั้งบริเวณศาลากลางจังหกวัดศรีสะเกษ แต่ยังคงใช่ชื่อ ศาลากลางเมืองขุขันธ์ เปลี่ยนชื่ออำเภอขุขันธ์ เป็นอำเภอห้วยเหนือ
• ปี พุทธศักราช ๒๔๕๐ ยุบเมืองศรีสะเกษและเมืองเดชอุดมโดยให้อำเภอที่ขึ้นกับเมืองทั้งสองไปขึ้นกับเมืองขุขันธ์
• ปี พุทธศักราช ๒๔๕๙ โปรดเกล้าฯเปลี่ยนชื่อเมืองขุขันธ์ เป็นจังหวัดขุขันธ์
• ปี พุทธศักราช ๒๔๘๑ เปลี่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์ เป็นชื่อจังหวัดศรีสะเกษ