ในต้นรัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ได้เกิดกบฏไท่ผิงขึ้นในประเทศจีน แต่ถูกตีแตกพ่ายและหนีลงใต้จนล่วงเข้ามาในพระราชอาณาเขต ชาวภาคเหนือและภาคอีสานเรียกชาวจีนพวกนี้ว่า "ฮ่อ" พวกฮ่อแบ่งออกเป็น 4 กองทัพ คือ ฮ่อธงแดง ฮ่อธงเหลือง ฮ่อธงดำ และฮ่อธงลาย ปล้นสะดมทุกอย่างที่ขวางหน้า ปรากฏตามนิราศหนองคายว่า

การรุกรานของพวกฮ่อทำให้พระเจ้าประเทศราชหลวงพระบาง พระเจ้าประเทศราชหนองคาย และผู้รั้งพระเจ้าประเทศราชเวียงจันทน์เหลือกำลังรับ สมุหนายกมหาดไทยส่งกำลังพลมาช่วยถึง 3 ครั้งก็เพียงแต่ยันศึกเท่านั้น ในปี พ.ศ. 2428 พระองค์จึงตัดสินพระทัยเผด็จศึกฮ่อให้เด็ดขาด โดยโปรดเกล้าฯ ให้พลตรีกรมหลวงประจักษ์ศิลปาคมซึ่งมีพระยศเป็นพระเจ้าน้องยาเธอในขณะนั้นเป็นแม่ทัพใหญ่ฝ่ายใต้ ณ เมืองหนองคาย คุมทหารหัดใหม่จากยุโรป 8 กรม ตีขนาบร่วมกับกองทัพฝ่ายเหนือฯ เมืองหลวงพระบาง จนประสบชัยชนะต่อพวกฮ่อทั้งปวง และมีอนุสาวรีย์ปราบฮ่อเด่นเป็นสง่าประกาศพระบรมเดชานุภาพครั้งนี้

จนกระทั่งปี พ.ศ. 2435 เริ่มมีการปรับปรุงการปกครองหัวเมือง ทรงพระกรุณาธิคุณให้เมืองหนองคายเป็นเมืองเอกใน 36 เมือง และเพื่อยืนยันพระราชสิทธิธรรมแทนที่อาณาจักรล้านช้างเวียงจันทน์เดิม ซึ่งไปถึงเมืองพวน แขวงเชียงขวาง ติดกับเวียดนามของฝรั่งเศส จึงได้พระราชทานชื่อบริเวณนี้ว่า "มณฑลลาวพวน" โปรดเกล้าฯ ให้พลตรีกรมหลวงประจักษ์ศิลปาคมเป็น "ข้าหลวงใหญ่ผู้สำเร็จราชการต่างพระองค์มณฑลลาวพวน" มีศาลาว่าการมณฑล ณ เมืองหนองคาย และปรับพระปทุมเทวาภิบาลที่ 2 เจ้าประเทศราชหนองคายเป็นพระยาวุฒาธิคุณ ที่ปรึกษาข้าหลวงใหญ่ ซึ่งสำเร็จราชการทั้งการปกครอง การทหาร และการศาลทั้งปวง

ในปี พ.ศ. 2436 (ร.ศ. 112) อภิมหาอำนาจคู่กรณีของสยามต้องเปลี่ยนยุทธวิธีในการล่าอาณานิคมใหม่ โดยส่งกองเรือรบปิดอ่าวไทยและรุกล้ำเข้ามาถึงกรุงเทพมหานคร สยามจึงต้องยอมเสียดินแดนฝั่งซ้ายแม่น้ำโขงไป เสด็จในกรมฯ ต้องถอนกำลังทหารให้พ้น 25 กิโลเมตรจากแม่น้ำโขง ปักหลักสู้ศึกอยู่ที่บ้านเดื่อหมากแข้ง เมืองหนองคาย (แยกเป็นอำเภอเมืองอุดรธานี จังหวัดอุดรธานีปัจจุบัน) ทั้งทรงมีประกาศิตให้หน่วยราชการทุกหน่วยต้องสร้างหันหน้าสู่แม่น้ำโขงหรือทิศเหนือเพื่อพร้อมที่จะยันศึกซึ่งถือเป็นธรรมเนียมปฏิบัติตราบจนปัจจุบัน พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงโทมนัสยิ่งกับการสูญเสียดินแดนฝั่งซ้ายแม่น้ำโขงในครั้งนั้น ดังพระราชนิพนธ์ฉันท์บทหนึ่งว่า

อย่างไรก็ตาม พสกนิกรที่อยู่ทางฝั่งซ้ายซึ่งยังคงจงรักภักดีใต้เบื้องพระยุคลบาทได้พร้อมใจกันอพยพเทครัวมาอยู่ฝั่งขวาเกือบทุกเมือง เช่น พระรามฤทธิ (สอน ต้นตระกูลวิวัฒปทุม) เจ้าเมืองท้าว มาอยู่เมืองเลย พระศรีอัครฮาด (ทองดี ต้นตระกูลศรีประเสริฐ) เจ้าเมืองชนะสงครามหรือสานะคา มาอยู่บ้านท่านาจันทร์และได้ยกเป็นเมืองเชียงคาน เป็นต้น ซึ่งรวมทั้งพระกุประดิษฐบดี (สาลี่หรือชาลี ต้นตระกูลกุประดิษฐ) เจ้าเมืองเวียงจันทน์ บุตรเขยของพระปทุมเทวาภิบาลเจ้าประเทศราชหนองคาย ได้ชักชวนชาวเวียงจันทน์จำนวนมากข้ามลำน้ำโขงมาตั้งมั่นอยู่ ณ บ้านท่าบ่อเกลือ ไม่ยอมเป็นข้าสองเจ้าบ่าวสองนายเด็ดขาด เหตุการณ์ครั้งนั้นประดุจดังพระโอสถทิพย์ให้ทรงดำรงพระชนมายุอยู่ได้

พระองค์จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกบ้านท่าบ่อเกลือเป็น เมืองท่าบ่อ เมื่อปี พ.ศ. 2438 มีพระกุประดิษฐ์บดีเป็นเจ้าเมืองตลอดชีวิต เขตเดิมมี "นายเส้น" (เป็นตำแหน่งคล้ายกับนายอำเภอและกำนัน) รวม 6 เส้น มีบรรดาศักดิ์เป็นขุน เช่น ขุนท่าบ่อบำรุง นายเส้นท่าบ่อ และขุนวารีรักษา นายเส้นน้ำโมง เป็นต้น จนกระทั่งเจ้าเมืองท่าบ่อถึงแก่อสัญกรรม จึงยุบเมืองท่าบ่อลงเป็น อำเภอท่าบ่อ และยุบนายเส้นท่าบ่อ น้ำโมง โพนสา ลงเป็นตำบลและแยกเป็น 10 ตำบลดังปัจจุบัน ส่วนอีก 3 เส้นก็ได้รับการยกฐานะและแยกออกไป คือ เส้นพานพร้าวเป็นอำเภอศรีเชียงใหม่ เส้นแก้งไก่เป็นอำเภอสังคม เส้นบ้านผือเป็นอำเภอบ้านผือและถูกโอนไปขึ้นกับเมืองอุดรธานี และเมื่อปี พ.ศ. 2538 ก็เป็นปีที่ได้มีการจัดตั้งเมืองท่าบ่อครบ 100 ปี