อำเภอพิชัยตั้งอยู่ทางทิศตะวันตกเฉียงใต้สุดของจังหวัด อยู่ห่างจากตัวจังหวัดอุตรดิตถ์ตามทางรถไฟไปทางทิศใต้ประมาณ 38 กิโลเมตร ตัวเมืองพิชัยเก่าอยู่ทางทิศเหนือของสถานีรถไฟขึ้นไปไม่ไกล

• ทิศเหนือ ติดต่อกับอำเภอตรอน
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับอำเภอทองแสนขัน และอำเภอวัดโบสถ์ (จังหวัดพิษณุโลก)
• ทิศใต้ ติดต่อกับอำเภอพรหมพิราม (จังหวัดพิษณุโลก)
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับอำเภอสวรรคโลกและอำเภอศรีนคร (จังหวัดสุโขทัย)