เมืองพิชัยในอดีตได้ปรากฏในพงศาวดารเหนือและพงศาวดารหลายตอน สำหรับในพงศาวดารเหนือปรากฏอยู่ในเรื่องพระยาแกรกตอนหนึ่งว่า เจ้าไวยยักษาเป็นผู้ได้สร้างเมืองพิชัย แต่ทว่าเรื่องพระยาพิชัยในพงศวาดารเหนือเป็นตำนานเล่าต่อกันมาเท่านั้น ซึ่งเชื่อกันว่าเหตุการณ์ในเรื่องคงจะตรงกับสมัยสุโขทัยหรือก่อนสุโขทัยก็ได้ ซึ่งในพงศาวดารกรุงศรีอยุธยาได้กล่าวถึงพระเจ้าอู่ทองสร้างกรุงศรีอยุธยา พ.ศ. 1893 ปรากฏว่ามีเมืองขึ้นด้วยกันถึง 16 เมือง ในจำนวน 16 เมืองนั้นมี "เมืองพิชัย" รวมอยู่ด้วย แสดงว่าเมืองพิชัยเป็นเมืองสำคัญเมืองหนึ่งของอาณาจักรอยุธยาแล้ว

ต่อมา พ.ศ. 2033 ได้มีการก่อกำแพงเมืองขึ้นซึ่งตรงกับรัชสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ ในปี พ.ศ. 2127 ตรงกับรัชสมัยสมเด็จพระมหาธรรมราชา ซึ่งเป็นปีที่สมเด็จพระนเรศวรมหาราชประกาศอิสรภาพ พระองค์ทรงขับไล่กองทัพพม่าทางหัวเมืองเหนือ ปรากฏว่าพระยาสวรรคโลกและพระยาพิชัยแข็งเมือง ไม่ยอมเกณฑ์กำลังไปช่วย พระองค์จึงยกกองทัพเข้าตีเมืองสวรรคโลกและเมืองพิชัย จับพระยาสวรรคโลกและพระยาพิชัย มีรับสั่งให้ประหารชีวิตทั้งสองคนและกวาดต้อนพลเมืองลงมายังเมืองพิษณุโลกจนสิ้น

ต่อมาในสมัยธนบุรี พระเจ้ากรุงธนบุรีจะเสด็จไปตีเมืองเชียงใหม่ในปี พ.ศ. 2314 พระองค์ได้ไปตั้งประชุมทัพหลวงที่เมืองพิชัย ต่อมา พ.ศ. 2315 โปสุพาลา แม่ทัพพม่าไปตีได้เมืองหลวงพระบาง ให้ซิกชิงโบนายทัพพม่ายกมาตีเมืองลับแลแล้วเลยมาตีเมืองพิชัย พม่าตั้งค่ายอยู่ที่วัดเอกา ขณะนั้นเมืองพิชัยมีรี้พลน้อย พระยาพิชัยได้ตั้งมั่นรักษาเมืองแล้วขอกองทัพเมืองพิษณุโลกขึ้นไปช่วย กรมพระราชวังบวรมหาสุรสิงหนาท (เมื่อยังเป็นเจ้าพระยาสุรสีห์) เสด็จยกกองทัพเมืองพิษณุโลกขึ้นไปช่วยได้รบกับพม่าเป็นสามารถ พระยาพิชัยถือดาบสองมือคุมพลทหารออกไล่ฟันพม่าจนดาบหักจึงได้สมญาว่า "พระยาพิชัยดาบหัก" แต่นั้นมา ทำให้กองทัพพม่าแตกพ่ายหนีไป

จนกระทั่งถึงสมัยกรุงรัตนโกสินทร์ เมืองพิชัยได้เป็นเมืองสำคัญขึ้นในสมัยรัชกาลที่ 3 เพราะเมื่อเจ้าอนุวงศ์เวียงจันทน์เป็นขบถ กองทัพจากกรุงเทพฯ ยกขึ้นไปปราบปราม และโปรดให้เลิกอาณาเขตศรีสัตนาคนหุตไม่ให้มีดังแต่ก่อน เมืองพิชัยได้หัวเมืองขึ้นหลายเมือง ขยายเขตแดนออกไปถึงแม่น้ำโขง ต้องตรวจตรารักษาการทางเมืองแพร่ เมืองน่าน ตลอดจนเมืองหลวงพระบาง

ต่อมาเมืองพิชัยเสื่อมลง เนื่องจากราษฎรอพยพไปอยู่ตำบลท่าอิฐ (ซึ่งเป็นที่ตั้งตัวจังหวัดอุตรดิตถ์ในปัจจุบันนี้) จนกระทั่งถึงสมัยรัชกาลที่ 5 พระองค์ทรงกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งตำบลท่าอิฐเป็นเมืองขึ้นเรียกว่า เมืองอุตรดิตถ์ และโปรดให้เป็นเมืองขึ้นของอำเภอพิชัย ซึ่งในตอนนั้นเมืองพิชัยแบ่งการปกครองออกเป็น 5 เมือง คือ เมืองอุตรดิตถ์ เมืองตรอน เมืองลับแล และเมืองน้ำปาด ต่อมาเมืองพิชัยถูกลดเป็นอำเภอเรียกว่า อำเภอพิชัยเก่า มาถึงรัชกาลที่ 6 ให้เรียกนามเมืองพิชัยเก่าเป็น อำเภอพิชัย จนถึงปัจจุบัน