เมืองอินทร์บุรี (เขียนตามที่ปรากฏในหนังสือประวัติศาสตร์) เป็นเมืองชายแดนทางเหนือของอาณาจักรอยุธยา (ตอนต้น) มีอาณาเขตติดต่อกับเมืองชัยนาทซึ่งเป็นหัวเมืองตอนใต้ของอาณาจักรสุโขทัย เมืองอินทร์ตั้งขึ้นโดยกษัตริย์สมัยกรุงศรีอยุธยาเมื่อประมาณปี พ.ศ. 1912 ตรงกับรัชสมัยสมเด็จพระราเมศวร พระโอรสของสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 1 (อู่ทอง) เจ้าเมืองเลือกสรรจากเชื้อพระวงศ์

เมืองอินทร์บุรีเดิมตั้งอยู่บริเวณเหนือวัดปราสาท ต่อมาย้ายไปบริเวณเหนือวัดโบสถ์ เจ้าเมืองอินทร์คนสุดท้ายคือพระศักดิบุรินทร์ ในรัชสมัยสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ พระองค์ได้เคยเสด็จมาคล้องช้าง และคล้องช้างเผือกคู่บารมีได้ 1 เชือก "ที่บ้านน้ำทรง แขวงเมืองอินทร์บุรี ฯลฯ"[1]

นอกจากนี้เมืองอินทร์บุรียังเป็นเมืองหน้าด่านสำคัญในสมัยกรุงศรีอยุธยา ตามที่ปรากฏ คือ "…พระเจ้าบุเรงนองยกทัพใหญ่มาล้อมกรุงศรีอยุธยา ฝ่ายไทยซึ่งมีสมเด็จพระมหาจักรพรรดิและพระมหินทร์ได้เตรียมป้องกันพระนครอย่างเต็มที่ เมืองลพบุรีเป็นเมืองหนึ่งที่พระราชพงศาวดารกล่าวว่า ถูกเกณฑ์ให้ไปรักษาเมืองเช่นเดียวกับเมืองสุพรรณบุรี อินทร์บุรี เพชรบุรี ฯลฯ"[2]

1. ให้หม่อมมหาดเล็กวังหน้า ไปตั้งรับพม่าทางแม่น้ำเมืองสิงห์บุรี
   
2. ให้หม่อมเทไพ ไปตั้งรับพม่าทางเมืองอินทร์บุรี
   
3. ให้หม่อมทิพยุพิน ไปตั้งรับพม่าทางแม่น้ำเมืองพรหมบุรี
   
4. ให้ศรีภูเบศก์ ไปตั้งรับพม่าทางแม่น้ำเมืองพรหมบุรี..."[3]

ในปี พ.ศ. 2328 พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช ได้ยกทัพไปปราบหัวเมืองฝ่ายเหนือ (สงครามเก้าทัพ) เมื่อวันศุกร์ เดือน 4 ขึ้น 11 ค่ำ ได้เสด็จทางชลมารคถึงเมืองอินทร์บุรี  

มีหลักฐานที่ปรากฏคือ พระบาทสมเด็จพระพุทธยอดฟ้าจุฬาโลกมหาราช โปรดให้เมืองอินทร์บุรี เมืองสิงห์บุรี เมืองพรหมบุรี อยู่ในอำนาจปกครองของสมุหนายก

จนกระทั่งปี พ.ศ. 2438 รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว (รัชกาลที่ 5) พระองค์ได้ทรงปฏิรูประบบบริหารราชการแผ่นดิน โดยให้ยุบเมืองอินทร์บุรีและเมืองพรหมบุรีไปขึ้นตรงกับเมืองสิงห์บุรี เมืองอินทร์บุรีจึงกลายเป็นอำเภออินทร์บุรี เมืองพรหมบุรีเป็นอำเภอพรหมบุรี และเมืองสิงห์บุรีเป็นจังหวัดสิงห์บุรี

วันที่ 7 เช้า 2 โมง พ.ศ. 2449 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 เสด็จประพาสต้นครั้งที่สอง เสด็จทางเรือจากเมืองอ่างทองมาอำเภอพรหมบุรี และทรงประทับแรมหน้าเมืองสิงห์บุรีคืนหนึ่ง รุ่งขึ้นเสด็จประพาสอำเภออินทร์บุรีก่อนเสด็จต่อไปชัยนาท

สำหรับที่ว่าการอำเภออินทร์บุรี ครั้งแรกตั้งอยู่ที่บริเวณวัดโพธิ์ลังการ์ ต่อมาย้ายเข้ามาตั้งอยู่บริเวณวัดปราสาท ตรงกับที่ตั้งเมืองอินทร์บุรีครั้งแรก อาจเป็นเพราะบริเวณที่ตั้งที่ว่าการอำเภอคับแคบไม่สะดวกในการขยายสำนักงานของส่วนราชการอื่น ทางราชการจึงย้ายที่ว่าการอำเภอมาทางทิศใต้ บริเวณบ้านบางท้องคุ้ง หมู่ที่ 3 ตำบลอินทร์บุรี คือที่ตั้งบริเวณปัจจุบันนี้ นายอำเภออินทร์บุรีคนแรก คือ หลวงอินทรวรนาถ