เมืองแม่สะเรียงมีชื่อในประวัติศาสตร์ว่า เมืองยวมใต้ หรือ เมืองยวม เคยเป็นที่ตั้งชุมชนมาไม่น้อยกว่า 600 ปี ชาวพม่าเรียกชื่อเมืองแห่งนี้ว่า “เมงลองยี” แปลว่าเมืองแห่งแร่หินใหญ่ จากพงศาวดารโยนก (พ.ศ. 1900) และเป็นเมืองหน้าด่านที่มีความสำคัญต่อประวัติศาสตร์ของอาณาจักรล้านนา คอยต้านทัพของพม่าที่จะยกทัพมาตีหัวเมืองฝ่ายเหนือ ในสมัยของพระเจ้าสามฝั่งแกน กษัตริย์ลำดับที่ 10 แห่งราชวงศ์มังราย (พ.ศ. 1944 – 1985) พระองค์ทรงมีราชบุตรหลายองค์ด้วยกัน ต่อมาเจ้าท้าวลก ราชบุตรลำดับที่ 6 ถูกเนรเทศให้ไปอยู่ที่เมืองยวม ซึ่งเป็นเมืองเล็ก ๆ ทุรกันดารด้วยเหตุที่คิดจะแย่งชิงราชสมบัติ ระหว่างที่ครองเมืองยวมอยู่นั้นเจ้าท้าวลกได้ทำการติดต่อกับพระเจ้าสามเด็กย้อย ซึ่งเป็นอำมายต์ชั้นผู้ใหญ่ในล้านนา ซึ่งพระเจ้าสามเด็กย้อยมีความจงรักภักดีต่อเจ้าท้าวลกและคิดที่จะร่วมมือกันแย่งชิงราชสมบัติคืนจากพระเจ้าสามฝั่งแกน ขณะนั้นพระเจ้าสามฝั่งแกนได้แปรพระราชฐานประทับอยู่ที่เวียงเจ็ดริน บริเวณเชิงดอยสุเทพ เจ้าท้าวลกและพระยาสามเด็กย้อย จึงสั่งให้ทหารเข้าไปเผาเมืองในตอนกลางคืน พระเจ้าสามฝั่งแกนเข้าใจผิดคิดว่าศัตรูยกทัพเข้ามาตีเมืองจึงได้ทรงม้ากลับเข้าเมืองเชียงใหม่เพื่อจะไปรวบรวมไพร่พลทหาร ครั้นพอเข้าไปในเขตพระราชฐานจึงถูกเจ้าท้าวลกและพระยาสามเด็กย้อยจับตัวไปและแย่งชิงราชสมบัติได้สำเร็จ

ต่อมาพระเจ้าติโลกราช (ท้าวลก) ได้เป็นมหาราชที่ยิ่งใหญ่ของอาณาจักรล้านนา ขยายอาณาเขตกว้างใหญ่ไพศาล ทิศเหนือตีได้เมืองเชียงรุ่ง (มณฑลยูนนาน ประเทศจีน) เมืองเชียงตุง (รัฐฉาน ประเทศพม่า) ทิศตะวันตกได้รัฐฉานทั้งหมด ทิศตะวันออกได้ล้านช้าง ทิศใต้จรดชายแดนกับอยุธยา โดยในปี พ.ศ. 2023 กองทัพหน้าของพระองค์จำนวน 40,000 นายอาจหาญสู้ศึกชนะกองทัพไดเวียต (เวียดนาม) ซึ่งยกพลมหึมาร่วม 200,000 นาย ยึดได้ล้านช้าง แล้วตรงเข้ามาเชียงใหม่ ครั้งนั้น กองทัพหน้าแสดงปรีชาสามารถในการรบจนทัพไดเวียตแตกพ่าย แม่ทัพนายกองถูกฆ่าตายเป็นจำนวนมาก บ้างก็ถูกจับเป็นเชลย กิตติศัพท์เลื่องลือทราบถึงจักรพรรดิจีนพระนามเซี่ยนซงหรือเฉิงฮั่วแห่งราชวงศ์หมิง (พ.ศ. 2007-2030) ยอมรับในพระเดชานุภาพ จึงมีพระราชโองการแต่งตั้งให้พระเจ้าติโลกราช เป็นเสมือนรองจักรพรรดิ (ลำดับที่ 2) โดยจารึกในพระสุพรรณบัฏ (แผ่นทองคำ) ความว่า "...ที่ใดก็ตามที่ปรากฏศัตรูขึ้นในแปดทิศของจักรวรรดิ์แห่งจักรพรรดิ์อุทิปวา ผู้ครองทุกสิ่งภายใต้สวรรค์ ท้าวล้านนา เจ้าฟ้าแห่งนครเชียงใหม่ มีอำนาจจะปราบปรามและลงโทษศัตรูนั้นได้"[1] ในปี พ.ศ. 2522 ให้มีพระราชอำนาจจัดการปราบปรามกษัตริย์ต่าง ๆ ในด้านทิศตะวันตก พร้อมกับให้เสนาบดีผู้ใหญ่ 2 คน เดินทางมานครเชียงใหม่เพื่อมอบตราตั้งของจักรพรรดิจีนพร้อมเครื่องประกอบเกียรติยศจำนวนมาก อาทิ เครื่องราชอิสริยาภรณ์ เครื่องประดับเศียร ทับทรวง คาดหน้าผาก กรรเจียกจรจำหลักลาย ศิราภรณ์ สร้อยคอ เพชร ฯลฯ

นอกจากนั้นยังมีตำนานบันทึกเกี่ยวกับเมืองยวมในฐานะของเมืองหน้าด่านของอาณาจักรล้านนาว่า ในรัชสมัยของพระบาทสมเด็จพระพุทธยอดเจ้าจุฬาโลก รัชกาลที่ 1 แห่งกรุงรัตนโกสินทร์ ได้ทรงแต่งตั้งพระเจ้ากาวิละขึ้นเป็นพระยาวชิรปราการ พระองค์ได้ทรงเสด็จไปเจริญสัมพันธไมตรีกับเมืองยวมเลยไปจนถึงเมืองยางแดง (กะเหรี่ยง) ซึ่งตั้งอยู่ริมฝั่งแม่น้ำคง (สาละวิน) โดยให้พระยาสามล้านนำเครื่องราชบรรณาการไปมอบให้กับ ยางก๊างหัวตาด นายด่านของชาวกะเหรี่ยงแดงซึ่งมีกำลังพลหลายร้อยคน เพื่อที่จะไปช่วยรบกับทัพพม่า ครั้นเมืองพม่ายกทัพจะเข้ามาตีเมืองเชียงใหม่ พระเจ้ากาวิละร่วมกับยางก๊างหัวตาด นำทัพกะเหรี่ยงออกสู่รบกับพม่าจนแตกกระเจิง

กระทั่งปี พ.ศ. 2352 พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย รัชกาลที่ 2 จึงได้ทรงแต่งตั้งพระยาวชิรปราการขึ้นเป็นพระเจ้าเมืองเชียงใหม่ พระองค์ได้ทรงมีรับสั่งให้เจ้าอุปราชธรรมลังกาไปตรวจเยี่ยมเมืองยวมและเลยไปจนถึงริมฝั่งแม่น้ำคง ทรงเห็นว่าเมืองยางแดงนั้นไม่ได้ขึ้นต่อกับพม่า จึงได้ทำการผูกไมตรีเพื่อให้คอยสอดส่องดูแลทัพของพม่าที่จะเข้ามาตีเมืองเชียงใหม่ โดยได้ทำพิธีดื่มน้ำพิพัฒนสัตยากันที่บริเวณริมฝั่งแม่น้ำคง แล้วฆ่าควายนำเลือดมาผสมกับเหล้าเป็นน้ำพิพัฒน์สัตยา ผ่าเขาควายออกเป็น 2 ซีกแล้วให้สัตยาบรรณต่อกันว่า “ตราบใดที่น้ำคงบ่แห้ง เขาควายบ่ซื่อ ถ้ำช้างเผือกบ่ยุบ เมืองเชียงใหม่กับเมืองยางแดงยังเป็นไมตรีกันตราบนั้น”

เมืองยวมเคยเป็นถิ่นฐานอาศัยของชนเผ่าดั้งเดิม คือ คนพื้นเมือง ละว้า และกะเหรี่ยง ต่อมาในปี พ.ศ. 2443 ทางราชการได้ยกฐานะขึ้นเป็นอำเภอเรียกชื่อว่า อำเภอเมืองยวม จนกระทั่งปี พ.ศ. 2467 ทางราชการได้พิจารณาเห็นว่าชื่ออำเภอเมืองยวมนั้นไปพ้องกับอำเภอขุนยวมซึ่งอยู่ในจังหวัดเดียวกัน จึงได้เปลี่ยนชื่อเป็น อำเภอแม่สะเรียง ตามชื่อของลำน้ำแม่สะเรียงที่ไหลผ่านอำเภออีกสายหนึ่งแทน อำเภอแม่สะเรียงในอดีตยังเคยเป็นอำเภอที่มีพื้นที่มากที่สุดในประเทศไทย (ปัจจุบันอำเภอที่มีพื้นที่มากที่สุดในประเทศไทยคือ อำเภออุ้มผาง จังหวัดตาก) แต่ต่อมาได้มีการเปลี่ยนแปลงพื้นที่การปกครองดังนี้

• วันที่ 1 มิถุนายน 2456 แยกพื้นที่ตำบลท่าสองยาง และตำบลแม่ต้าน อำเภอแม่สะเรียง มาตั้งเป็น กิ่งอำเภอท่าสองยาง ขึ้นกับอำเภอแม่สะเรียง[2]
• วันที่ 17 มกราคม 2480 ยกฐานะศาลแขวงแม่สะเรียง ขึ้นเป็น ศาลจังหวัดแม่สะเรียง[3]
• วันที่ 10 มิถุนายน 2490 ตั้งตำบลบ้านกาศ แยกออกจากตำบลแม่สะเรียง ตั้งตำบลแม่คง แยกออกจากตำบลแม่ยวม[4]
• วันที่ 27 กรกฎาคม 2491 เปลี่ยนแปลงเขตจังหวัดแม่ฮ่องสอน และจังหวัดตาก โดยโอนพื้นที่กิ่งอำเภอท่าสองยาง อำเภอแม่สะเรียง จังหวัดแม่ฮ่องสอน ไปขึ้นกับ อำเภอแม่สอด จังหวัดตาก[5]
• วันที่ 17 กันยายน 2498 จัดตั้งสุขาภิบาลแม่สะเรียง ในท้องที่บางส่วนของตำบลแม่สะเรียง และตำบลบ้านกาศ[6]
• วันที 1 กุมภาพันธ์ 2510 แยกพื้นที่ตำบลแม่ลาน้อย และตำบลแม่ลาหลวง อำเภอแม่สะเรียง มาตั้งเป็น กิ่งอำเภอแม่ลาน้อย ขึ้นกับอำเภอแม่สะเรียง[7]
• วันที่ 23 พฤศจิกายน 2510 โอนพื้นที่ตำบลแม่ลาหลวง อำเภอขุนยวม ไปขึ้นกับ กิ่งอำเภอแม่ลาน้อย อำเภอแม่สะเรียง[8]
• วันที่ 7 กันยายน 2514 ตั้งตำบลท่าผาปุ้ม แยกออกจากตำบลแม่ลาน้อย ตั้งตำบลแม่โถ แยกออกจากตำบลแม่ลาหลวง[9]
• วันที่ 30 มกราคม 2516 โอนพื้นที่หมู่ 6 บ้านท่าผาปุ้ม และพื้นที่หมู่ 7 บ้านแม่เตี๋ย (ในขณะนั้น) ของตำบลบ้านกาศ อำเภอแม่สะเรียง ไปขึ้นกับตำบลท่าผาปุ้ม กิ่งอำเภอแม่ลาน้อย อำเภอแม่สะเรียง[10]
• วันที่ 3 มิถุนายน 2518 ตั้งตำบลแม่เหาะ แยกออกจากตำบลแม่สะเรียง[11]
• วันที่ 21 สิงหาคม 2518 ยกฐานะจากกิ่งอำเภอแม่ลาน้อย อำเภอแม่สะเรียง เป็น อำเภอแม่ลาน้อย[12]
• วันที่ 5 กรกฎาคม 2520 ตั้งตำบลสบเมย แยกออกจากตำบลแม่ยวม [13]
• วันที่ 26 สิงหาคม 2523 ตั้งตำบลเสาหิน แยกออกจากตำบลแม่คง[14]
• วันที่ 16 มิถุนายน 2524 โอนพื้นที่หมู่ 15 บ้านแพะ, บ้านแม่ต้อบ, บ้านสล่าเชียงตอง (ในขณะนั้น) ของตำบลแม่คง อำเภอแม่สะเรียง ไปขึ้นกับตำบลเสาหิน[15]
• วันที่ 1 พฤษภาคม 2527 แยกพื้นที่ตำบลสบเมย ตำบลแม่คะตวน และตำบลกองก๋อย อำเภอแม่สะเรียง ไปตั้งเป็นกิ่งอำเภอสบเมย ขึ้นกับอำเภอแม่สะเรียง[16]
• วันที่ 25 กันยายน 2527 ตั้งตำบลแม่สวด แยกออกจากตำบลแม่คะตวน[17]
• วันที่ 21 ตุลาคม 2531 ตั้งตำบลป่าแป๋ แยกออกจากตำบลแม่สะเรียง ตั้งตำบลแม่สามแลบ แยกออกจากตำบลสบเมย ตั้งตำบลป่าโปง แยกออกจากตำบลกองก๋อย[18]
• วันที่ 3 พฤศจิกายน 2536 ยกฐานะจากกิ่งอำเภอสบเมย อำเภอแม่สะเรียง เป็น อำเภอสบเมย[19]
• วันที่ 25 พฤษภาคม 2542 ยกฐานะจากสุขาภิบาลแม่สะเรียง เป็นเทศบาลตำบลแม่สะเรียง

อำเภอแม่สะเรียงเป็นอำเภอชายแดนที่มีอาณาเขตติดต่อกับประเทศพม่าทางทิศตะวันตกตลอดแนวระยะทาง 166 กิโลเมตร มีแม่น้ำสาละวินกั้นเขตแดนระยะทาง 101 กิโลเมตร มีสันเขาขุนแม่ลอง เสาหินดอยผาตั้ง เป็นเส้นกั้นเขตแดนทางบกระยะทาง 65 กิโลเมตร สภาพพื้นที่โดยทั่วไปเป็นป่าเขาทุรกันดาร พื้นที่ราบลุ่มที่เหมาะสมกับการตั้งชุมชนและทำการเกษตรส่วนใหญ่อยู่ในตำบลแม่ยวม ตำบลแม่คง ตำบลบ้านกาศ และตำบลแม่สะเรียง มีพื้นที่สูงจากระดับน้ำทะเล 800-1,200 เมตร(Highland) มีภูมิอากาศที่หนาวเย็นในฤดูหนาว และค่อนข้างร้อนจัดในช่วงฤดูร้อนโดยเฉพาะเดือนเมษายนอุณหภูมิอาจสูงเกิน40องศา บางพื้นที่บนภูเขาเหมาะสมแก่การปลูกพืชเมืองหนาวเช่นที่ตำบลแม่เหาะ และป่าแป๋ มีแม่น้ำไหลผ่านจำนวน 3 สาย ได้แก่ แม่น้ำยวม แม่น้ำแม่สะเรียง และแม่น้ำสาละวิน (แม่น้ำคง) ที่ไหลจากทิเบต ประเทศจีน