อินเตอร์สเตต 80 (อังกฤษ: Interstate 80 หรือ I-80) เป็นทางหลวงที่จำกัดการเข้าถึงในสหรัฐอเมริกาที่เริ่มต้นจากดาวน์ทาวน์นครซานฟรานซิสโก รัฐแคลิฟอร์เนีย สิ้นสุดที่ทีเนก รัฐนิวเจอร์ซีย์ ในพื้นที่ปริมณฑลนครนิวยอร์ก (New York City Metropolitan Area) ทางหลวงสายนี้กำหนดขึ้นเป็นเส้นทางของระบบทางหลวงอินเตอร์สเตตในปี ค.ศ. 1956 การก่อสร้างช่วงสุดท้ายเปิดให้บริการในปี ค.ศ. 1986 เป็นทางหลวงอินเตอร์สเตตที่ยาวที่สุดอันดับสองของสหรัฐอเมริกา รองจากอินเตอร์สเตต 90 อินเตอร์สเตตสายนี้ผ่านตัวเมืองใหญ่หลายเมือง ได้แก่ โอกแลนด์ แซคราเมนโต รีโน ซอลต์เลกซิตี โอมาฮา ดิมอยน์ และโทลีโด รวมถึงผ่านเมืองชิคาโก คลีฟแลนด์ และนครนิวยอร์ก แต่ไม่ได้เข้าสู่ตัวเมืองอินเตอร์สเตต 80 เป็นทางหลวงอินเตอร์สเตตที่ใกล้เคียงกับทางหลวงสายประวัติศาสตร์สายแรกที่ข้ามสหรัฐอเมริกาที่ชื่อ ทางหลวงลินคอล์น เป็นอย่างมาก และมีเส้นทางไปตามทางหลวงทางประวัติศาสตร์สายสำคัญหลายสาย สำหรับอินเตอร์สเตต 80 ในช่วงจากชิคาโกจนถึงยังส์ทาวน์เป็นถนนที่เก็บค่าผ่านทาง ประกอบด้วย อินดีแอนาโทลโรด (Indiana Toll Road) และโอไฮโอเทิร์นไพก์ (Ohio Turnpike) นอกจากนี้ อินเตอร์สเตต 80 มีการใช้เส้นทางร่วมกันกับอินเตอร์สเตต 90 จากพอร์ทิจไปจนถึงอิลิเรีย