นายอิสสระ สมชัย เริ่มทำงานเป็นทนายความตั้งแต่ ปี พ.ศ. 2518 ก่อนจะเข้าสู่แวดวงการเมือง ด้วยการเป็นนักการเมืองท้องถิ่น (สมาชิกสภาจังหวัดอุบลราชธานี 2 สมัย) และเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดอุบลราชธานี 7 สมัย (2529, 2535/1, 2535/2, 2538, 2539, 2548, 2550) เป็น 1 ใน 2 ส.ส.ภาคอีสาน ของพรรคประชาธิปัตย์ ที่สามารถชนะ การเลือกตั้ง เมื่อวันที่ 6 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2548 โดยได้เป็น ส.ส.อุบลราชธานี เขต 8 (อีกคนคือ นายวิฑูรย์ นามบุตร รองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ ที่ชนะเลือกตั้งได้เป็น ส.ส.อุบลราชธานี เขต 3) และในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2550 เป็น 1 ใน 5 ส.ส.ของพรรคประชาธิปัตย์ที่ชนะการเลือกตั้งในเขตภาคตะวันออกเฉียงเหนืออีกด้วย (นายอภิวัฒน์ เงินหมื่น, นายวุฒิพงษ์ นามบุตร, นายศุภชัย ศรีหล้า, นายอิสสระ สมชัย และนางสาวณิรัฐกานต์ ศรีลาภ)

ต่อมาได้รับการแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการพัฒนาสังคมและความมั่นคงของมนุษย์ ในรัฐบาลนายอภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ แทนนายวิฑูรย์ นามบุตร ที่ลาออกจากตำแหน่ง ตั้งแต่วันที่ 10 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2552[1] ซึ่งนายอิสสระ สมชัย ได้รับฉายาจากพรรคเพื่อไทย เป็น 1 ใน 10 รัฐมนตรีไร้ผลงาน ว่า "รัฐมนตรีใครรีบ..ไปก่อน"[2] ต่อมาในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 ได้ลงสมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ[3] และได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.อีกสมัย

ในปี พ.ศ. 2554 เขาได้รับแต่งตั้งเป็นรองหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์[4] ต่อมาเขาได้ลาออกจากตำแหน่งรองหัวหน้าพรรค เมื่อวันที่ 30 ตุลาคม พ.ศ. 2556[5] เพื่อเข้าร่วมกิจกรรมทางการเมืองกับกลุ่ม กปปส.

ในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 เขาได้รับเลือกตั้งเป็น ส.ส.แบบบัญชีรายชื่อ ในสังกัดพรรคประชาธิปัตย์ อีกสมัย[6]