ปี ค.ศ. 961 สมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นที่ 12 (ซึ่งรู้จักกันดีจากการพฤติกรรมตนผิดศีลธรรมทางโลกีย์) ต้องการคนมาช่วยต่อกรกับเบเรนการ์ที่เข้ายึดพื้นที่ส่วนหนึ่งของรัฐสันตะปาปา พระองค์หันมาขอความช่วยเหลือจากพระเจ้าอ็อทโทที่รีบเดินทางไปช่วยเหลือทันทีเพื่อแลกกับการได้รับการสวมมงกุฎเป็นจักรพรรดิจากสมเด็จพระสันตะปาปา พระองค์ปราบและจองจำเบเรนการ์ ในวันที่ 2 กุมภาพันธ์ ค.ศ. 962 สมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นที่ 12 สวมมงกุฎให้พระเจ้าอ็อทโทเป็นจักรพรรดิ แต่ต่อมาไม่นานสมเด็จพระสันตะปาปาก็ไม่พอใจต่อการตกอยู่ภายใต้อำนาจของจักรพรรดิอ็อทโทจึงลอบวางแผนต่อต้านพระองค์ จักรพรรดิอ็อทโทกลับมาที่โรมในปี ค.ศ. 963 สภาบิชอปที่ก้มหัวให้พระองค์และจัดการประชุมตามความประสงค์ของพระองค์ได้ปลดสมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นออกจากตำแหน่ง ต่อมาพระองค์ได้เลือกชาวโรมันมาครองตำแหน่งแทนเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาลีโอที่ 8

จักรพรรดิอ็อทโทแทรกแซงกิจการภายในของโรมอีกครั้งในปีต่อมาเมื่อเกิดการก่อกบฏต่อสมเด็จพระสันตะปาปาลีโอและมีการเลือกสมเด็จพระสันตะปาปาอีกคนมาแทนที่ การแทรกแซงยุติลงหลังสมเด็จพระสันตะปาปาลีโอสิ้นพระชนม์ในปี ค.ศ. 965 จักรพรรดิกลับไปโรมอีกครั้งเพื่อส่งผู้ท้าชิงอีกคนที่พระองค์เลือกไว้ขึ้นครองบัลลังก์พระสันตะปาปาเป็นสมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นที่ 14 เมื่อเกิดการก่อปฏิวัติต่อสมเด็จพระสันตะปาปาจอห์น จักรพรรดิอ็อทโทสามารถกำราบได้ พระองค์ได้ยึดอำนาจควบคุมสมเด็จพระสันตะปาปาโดยไม่สนใจสมเด็จพระสันตะปาปาจอห์นอีกต่อไป

จักรพรรดิอ็อทโทเข้ายึดอาณาเขตของจักรวรรดิโรมันตะวันออกทางตอนใต้ของอิตาลีจนส่งผลให้ในปี ค.ศ. 972 ชาวไบเซนไทน์ได้ทำสนธิสัญญากับพระองค์ ยอมรับในตำแหน่งจักรพรรดิของพระองค์อย่างเป็นทางการ ทั้งยังยกเธโอฟาโน เจ้าหญิงบาเซนไทน์ให้เป็นเจ้าสาวของอ็อทโท พระโอรสและทายาทของพระองค์

หลังจักรพรรดิอ็อทโทกลับถึงเยอรมันได้ไม่นาน ทรงเรียกประชุมสภาครั้งใหญ่ที่ราชสำนักในเควดลินบวร์ค ทรงสิ้นพระชนม์ในเดือนพฤษภาคม ค.ศ. 973 ร่างของพระองค์ถูกฝังเคียงข้างอีดิธในมัคเดอบวร์ค