ศ.นพ.เกษม วัฒนชัย เริ่มรับราชการในตำแหน่งอาจารย์โท ประจำคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ เมื่อปี พ.ศ. 2511 และได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งสำคัญหลายตำแหน่ง อาทิ

• พ.ศ. 2520 - พ.ศ. 2527 หัวหน้าหน่วยวิชาโรคหัวใจ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
• พ.ศ. 2528 - พ.ศ. 2532 รองอธิการบดีฝ่ายกิจการนักศึกษา มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
• พ.ศ. 2532 - พ.ศ. 2535 อธิการบดีมหาวิทยาลัยเชียงใหม่ โดยเป็นผู้ริเริ่มการส่งนักศึกษาแพทย์ไปอยู่ร่วมกับชาวไทยภูเขาเพื่อให้สัมผัสกับวิถีชีวิตและความยากลำบากของประชาชนในถิ่นธุรกันดาร ถือได้ว่าเป็นผู้มีส่วนสำคัญในการจุดประกายการสร้างแพทย์ชนบทขึ้นในประเทศไทย
• รองปลัดทบวงมหาวิทยาลัย
• ปลัดทบวงมหาวิทยาลัย
• สมาชิกวุฒิสภา[4]
• ประธานสภาวิชาการ

ในปี พ.ศ. 2544 ศ.นพ.เกษม ได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในรัฐบาล พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร (สมัยแรก) ก่อนที่จะขอลาออกเมื่อวันที่ 11 มิถุนายนของปีเดียวกัน หลังจากรับตำแหน่งเพียง 3 เดือน จากนั้นในวันที่ 18 กรกฎาคม ของปีเดียวกัน ได้รับพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯให้ดำรงตำแหน่งองคมนตรี[5]

นอกจากนี้ยังได้ดำรงตำแหน่งนายกสภามหาวิทยาลัยหลายแห่ง เช่น มหาวิทยาลัยมหิดล มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี มหาวิทยาลัยเทคโนโลยีราชมงคลสุวรรณภูมิ มหาวิทยาลัยกรุงเทพ กรรมการสภามหาวิทยาลัยผู้ทรงคุณวุฒิ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย และกรรมการสภามหาวิทยาลัยผู้ทรงคุณวุฒิ มหาวิทยาลัยมหาจุฬาลงกรณราชวิทยาลัย

ดำรงตำแหน่งนายกสภามหาวิทยาลัยศิลปากร คนที่ 8 ระหว่าง 29 มิถุนายน พ.ศ. 2543 - 1 พฤศจิกายน พ.ศ. 2543 (ขอลาออก)[6] และระหว่าง 29 มิถุนายน พ.ศ. 2545 - 28 มิถุนายน พ.ศ. 2547[7]