อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย ตั้งขึ้นตามประกาศกระทรวงนครบาลเมื่อวันที่ 15 ตุลาคม พ.ศ. 2458[5] (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว) เป็นอำเภอชั้นในอำเภอหนึ่งของกรุงเทพพระมหานคร (เปลี่ยนชื่อมาจากมณฑลกรุงเทพ) ตั้งที่ทำการอยู่บริเวณถนนหลวง หลังวัดเทพศิรินทราวาส ตำบลป้อมปราบศัตรูพ่าย[3] ต่อมาในวันที่ 21 ตุลาคม ปีเดียวกัน ได้มีประกาศกระทรวงนครบาลกำหนดเขตการปกครองในกรุงเทพพระมหานครขึ้นใหม่ โดยกำหนดให้อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายรวมอยู่ในท้องที่จังหวัดพระนคร[6]

ในวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2469 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระปกเกล้าเจ้าอยู่หัว) ทางการได้เปลี่ยนแปลงฐานะเขตการปกครองขนาดเล็กที่มีอาณาเขตติดต่อกันใกล้ชิดในจังหวัดพระนคร เพื่อเป็นการประหยัดงบประมาณแผ่นดิน อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายจึงถูกลดฐานะลงเป็น กิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย ขึ้นกับอำเภอสามยอด[7] จนกระทั่งเมื่อวันที่ 1 เมษายน พ.ศ. 2472 ทางการได้ยุบกิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายลง ย้ายที่ว่าการอำเภอสามยอดไปตั้งทำการที่กิ่งอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย และเรียกชื่อว่า อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่าย[8] แบ่งเขตการปกครองออกเป็น 22 ตำบล[9]

ในปี พ.ศ. 2481 (รัชสมัยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล) ทางการได้ปรับปรุงเขตการปกครองใหม่เพื่อให้เหมาะสมกับสภาพพื้นที่ โดยให้ยุบรวมอำเภอที่มีขนาดเนื้อที่เล็กและจำนวนประชากรไม่มากเข้าด้วยกัน สำหรับอำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายได้รับโอนพื้นที่ตำบลวัดโสมนัส ตลาดนางเลิ้ง และมหานาคจากอำเภอนางเลิ้งซึ่งถูกยุบลงในคราวนี้[10] และได้ย้ายที่ว่าการอำเภอไปตั้งที่สามแยกถนนหลานหลวงตัดกับถนนพะเนียง ตำบลวัดโสมนัส ซึ่งเคยเป็นที่ตั้งที่ว่าการอำเภอนางเลิ้ง[9]

ในปี พ.ศ. 2483 มีประกาศเปลี่ยนแปลงเขตตำบลและอำเภอในจังหวัดพระนครและจังหวัดธนบุรี ตำบลมหานาคและตลาดนางเลิ้งถูกยุบรวมเข้ากับตำบลวัดโสมนัส ตำบลบ้านบาตรถูกยุบไปรวมกับตำบลวัดเทพศิรินทร์และป้อมปราบศัตรูพ่าย ตำบลโรงเลี้ยงเด็กและสวนมะลิถูกยุบรวมเข้ากับตำบลวัดเทพศิรินทร์ และตำบลวรจักรถูกยุบรวมเข้ากับตำบลป้อมปราบศัตรูพ่าย[11] จากนั้นกระทรวงมหาดไทยได้มีประกาศเปลี่ยนแปลงเขตการปกครองในจังหวัดพระนครใหม่อีกครั้งเมื่อปี พ.ศ. 2490 ครั้งนี้กำหนดให้อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายแบ่งเขตการปกครองย่อยออกเป็น 5 ตำบล[12]

ต่อมามีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดพระนครกับจังหวัดธนบุรีเข้าด้วยกันเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรีในปี พ.ศ. 2514[9] ซึ่งเป็นปีเดียวกับที่อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายได้ย้ายที่ว่าการจากถนนหลานหลวงไปตั้งอยู่ที่ถนนศุภมิตร ตำบลวัดโสมนัส (ที่ตั้งปัจจุบัน)[3] และในปีถัดมา (พ.ศ. 2515) ก็มีประกาศคณะปฏิวัติเปลี่ยนรูปแบบการบริหารเมืองหลวงใหม่อีกครั้งจากนครหลวงกรุงเทพธนบุรีเป็นกรุงเทพมหานคร แบ่งพื้นที่ออกเป็นเขตและแขวงแทนอำเภอและตำบล[9] อำเภอป้อมปราบศัตรูพ่ายจึงได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตป้อมปราบศัตรูพ่าย นับแต่นั้น