ต่อมาบริเวณหนองแขมซึ่งมีคลองภาษีเจริญตัดผ่านมีความเจริญและมีผู้คนเพิ่มขึ้น ในปี พ.ศ. 2445 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวโปรดเกล้าฯ ให้จัดตั้ง อำเภอหนองแขม ขึ้นตรงต่อกระทรวงนครบาล เนื่องจากทรงเล็งเห็นว่า พื้นที่บริเวณดังกล่าวน่าจะเป็นศูนย์กลางการพัฒนาในย่านฝั่งตะวันตกของพระนครได้[4] โดยอำเภอหนองแขมสมัยนั้นแบ่งออกเป็น 4 ตำบล ได้แก่ ตำบลหนองแขม ตำแหน่งกำนันมีชื่อว่าขุนขจรหนองแขมเขตร์, ตำบลหนองค้างพลู มีขุนประเทศหนองแขมขันธ์เป็นกำนัน, ตำบลหลักหนึ่ง มีขุนหนองแขมกนิษฐศรเป็นกำนัน และตำบลหลักสอง มีขุนภิบาลเขตร์นครเป็นกำนัน ตั้งที่ว่าการอำเภออยู่หน้าโรงจับกัง (บ้านพักคนงาน) ของโรงสีเหลียงเฮงฮวดในปัจจุบัน[4] จนถึงปี พ.ศ. 2452 จึงย้ายไปตั้งริมคลองภาษีเจริญฝั่งเหนือ บริเวณปากคลองมหาศร หมู่ที่ 5 ตำบลหนองแขม[4]

ครั้นในปี พ.ศ. 2472 ทางการได้ลดฐานะอำเภอหนองแขมลงเป็น กิ่งอำเภอหนองแขม ขึ้นกับอำเภอภาษีเจริญ จังหวัดธนบุรี กระทรวงมหาดไทยได้ยกฐานะท้องที่ริมคลองภาษีเจริญ (บางส่วน) ของตำบลหนองแขมขึ้นเป็นสุขาภิบาลหนองแขมในปี พ.ศ. 2499[5] จนถึงปี พ.ศ. 2501 เมื่อสภาพท้องที่มีความเจริญมากขึ้น จึงมีพระราชกฤษฎีกาให้จัดตั้ง อำเภอหนองแขม ขึ้นอีกครั้ง[6] ประกอบด้วยเขตการปกครองย่อย 3 ตำบล เนื่องจากตำบลหลักหนึ่งซึ่งภายหลังเปลี่ยนชื่อเป็นตำบลบางแคนั้น[4] ยังคงอยู่ในการปกครองของอำเภอภาษีเจริญ[7]

จนกระทั่งมีประกาศคณะปฏิวัติให้รวมจังหวัดธนบุรีกับจังหวัดพระนครเข้าด้วยกันเป็นนครหลวงกรุงเทพธนบุรีในปี พ.ศ. 2514[8] และเปลี่ยนรูปแบบเป็นกรุงเทพมหานครในปี พ.ศ. 2515[9] โดยยุบเลิกการปกครองท้องถิ่นแบบสุขาภิบาล รวมทั้งเปลี่ยนคำเรียกเขตการปกครองใหม่ อำเภอหนองแขมจึงได้รับการเปลี่ยนแปลงฐานะเป็น เขตหนองแขม และในปี พ.ศ. 2521 ได้ย้ายที่ว่าการเขตจากปากคลองมหาศร มาตั้งที่หมู่ที่ 7 แขวงหนองค้างพลู ซึ่งเป็นที่ตั้งสำนักงานเขตปัจจุบัน[4]

ต่อมาในปี พ.ศ. 2541 กระทรวงมหาดไทยได้แยกแขวงหลักสอง (เฉพาะทางฟากตะวันออกของซอยเพชรเกษม 69 และถนนบางบอน 3) ไปจัดตั้งเป็นเขตบางแค[10] ส่วนพื้นที่แขวงหลักสองเดิม (ที่อยู่ทางฟากตะวันตก) ถูกรวมเป็นส่วนหนึ่งของแขวงหนองค้างพลูและแขวงหนองแขม[11]