การเดินเรือสำรวจทางทะเลในระยะเวลา 28 ปี กองเรือของเจิ้งเหอออกสำรวจทางทะเลรวม 7 ครั้ง เดินทางมากกว่า 50,000 กิโลเมตร ท่องต่างแดนมากกว่า 37 ประเทศ เริ่มต้นเป็นครั้งแรกในเดือนกรกฎาคม ค.ศ. 1405 (พ.ศ. 1948) ตรงกับรัชสมัยสมเด็จพระรามราชาธิราชแห่งราชวงศ์อู่ทองปกครองกรุงศรีอยุธยา เจิ้งเหอทำหน้าที่ผู้บังคับกองเรือสำเภาขนาดใหญ่ เรียกว่า "เป่าฉวน" แปลว่า "เรือมหาสมบัติ" ต่อขึ้นที่เมืองนานกิง อดีตเมืองหลวงอันเก่าแก่ของจีนเป็นอีกสถานที่หนึ่งซึ่งเป็นที่ตั้งของ "อู่ต่อเรือ" ใช้ในการเดินเรือของเจิ้งเหอ เรือมหาสมบัติของเจิ้งเหอยาว 400 ฟุต ขนาดใหญ่กว่าเรือ ซานตา มาเรีย ของโคลัมบัสที่ยาวเพียง 85 ฟุต ถึง 5 เท่า

การเดินทะเลในครั้งแรกมีเรือขนาดใหญ่ตามไปด้วย 60 ลำ ขนาดเล็ก 255 ลำ มีลูกเรือทั้งหมด 27,870 คน แล่นเลียบชายฝั่งฟุเกี้ยน ผ่านไปยังอาณาจักรจามปา ชวา มะละกา สมุทรา (เซมูเดรา) และแลมบรีทางตอนเหนือของเกาะสุมาตรา จากนั้นเดินทางต่อไปยังเกาะลังกา กาลิกัต ขากลับได้นำคณะทูตจากเมืองเหล่านี้มาเข้าเฝ้าฯ จักรพรรดิหย่งเล่อ

ในการเดินเรือแต่ละครั้ง ขากลับจะนำเครื่องบรรณาการจากเมืองต่าง ๆ มาถวายจักรพรรดิหย่งเล่อ โดยเฉพาะสัตว์จากหลาย ๆ เมืองที่ผ่าน อย่างเช่นขากลับจากการเดินเรือทางทะเลในครั้งที่ 5 เจิ้งเหอได้นำสิงโต เสือดาว นกกระจอกเทศ ม้าลาย และยีราฟ (โดยบอกว่าเป็น กิเลน) กลับไปถวายแด่จักรพรรดิหย่งเล่อ ซึ่งเป็นที่ชื่นชอบมาก และกลายเป็นของแปลกและน่าตื่นเต้นสำหรับชาวจีนที่พบเห็นเป็นครั้งแรก

ต้นปีถัดมาเจิ้งเหอก็เริ่มออกเดินทางในครั้งที่ 2 เวลานั้นอายุ 36 ปี ครั้งที่ 3 อายุ 38 ปี ครั้งที่ 4 อายุ 42 ปี ครั้งที่ 5 อายุ 46 ปี ครั้งที่ 6 อายุ 50 ปี ครั้งที่ 7 อายุ 60 ปี โดยครั้งสุดท้ายมีจำนวนลูกเรือ 27,550 คน ไปไกลถึงทวีปแอฟริกา

เจิ้งเหอได้เข้าเยี่ยมสุสานศาสนทูตมุฮัมมัดในมะดีนะหฺและประกอบพิธีฮัจญ์ในมักกะหฺ นอกจากนั้นเจิ้งเหอได้ผ่านเข้าไปในเปอร์เซีย อ่าวเปอร์เซีย อารเบีย ทะเลแดง และอียิปต์

ภายหลังการเดินเรือทางทะเลในครั้งที่ 7 สิ้นสุดลง จากนั้นจีนก็หยุดดำเนินการสำรวจทางทะเล ส่วนเจิ้งเหอเสียชีวิตลงในปี ค.ศ. 1432 ที่อินเดีย แต่มีการสร้างหลุมฝังศพจำลองของเขาอยู่บนภูเขาในเมืองนานกิง ไม่มีศพอยู่ในนั้น มีเพียงเส้นผมและเสื้อผ้าที่เคยใช้เท่านั้น ก่อสร้างตามแบบประเพณีมุสลิม เรียกว่า เจิ้งเหอมู่ หรือ สุสานเจิ้งเหอ ซึ่งได้รับการบูรณะใหม่ในปี ค.ศ. 1985 บนสุสานมีคำว่า อัลลอหุ อักบัร แปลว่า อัลลอหฺใหญ่ยิ่ง