เจ้าพระยาทิพากรวงศมหาโกษาธิบดีรับราชการมาถึง 3 แผ่นดิน เมื่อครั้งเป็นจหมื่นราชามาตย์ดำรงตำแหน่งปลัดกรมพระตำรวจ ได้ทำการปราบปรามโจรผู้ร้ายสำคัญ ๆ มากมาย รวมทั้งการจับผู้ร้ายแถบด่านปัจจมิตร เมื่อ พ.ศ. 2380 ซึ่งจับผู้ร้ายได้มากถึง 30 คน ครั้งเมื่อโปรดให้ไปจับฝิ่นทางหัวเมืองปักษ์ใต้ก็สามารถปราบและจับฝิ่นได้ตั้งแต่ประจวบคีรีขันธ์ไปถึงเมืองถลาง นำฝิ่นที่จับได้มาเผาที่หน้าพระที่นั่งสุทธาสวรรค์ ซึ่งได้โปรดเกล้าให้นำกลักฝิ่นมาหล่อเป็นพระพุทธรูปพระประธานในศาลาการเปรียญ วัดสุทัศนเทพวรารามราชวรมหาวิหาร เมื่อระหว่าง พ.ศ. 2387 ถึง พ.ศ. 2391 ก็ได้ทำการปราบปรามอั้งยี่ขายฝิ่นตั้งแต่ปากน้ำบางปะกง หัวเมืองชายทะเลตะวันตก รวมทั้งการปราบจีนตั้วเหี่ยที่เมืองฉะเชิงเทรา

ในด้านการต่างประเทศเจ้าพระยาทิพากรวงศมหาโกษาธิบดีได้เข้าร่วมเป็นหนึ่งในคณะผู้แทน 5 ท่านเจรจากับเซอร์จอห์น เบาริง ในพระนาม ซึ่งผู้แทนคณะนี้ประกอบด้วยพระเจ้าน้องยาเธอ กรมหลวงวงศาธิราชสนิท สมเด็จเจ้าพระยาบรมบรมมหาประยูรวงศ์ผู้บิดา สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาพิไชยญาติ (ทัต บุนนาค) สมเด็จเจ้าพระยาบรมมหาศรีสุริยวงศ์ และเจ้าพระยารวิวงศ์โกษาธิบดี (ยศของเจ้าพระยาทิพากรวงศ์มหาโกษาธิบดีขณะนั้น)