พระองค์ทรงมีพระปรีชาสามารถหลายด้าน โดยเฉพาะด้านวรรณกรรม พระองค์ทรงเป็นกวีที่ยิ่งใหญ่ในสมัยกรุงศรีอยุธยาพระองค์หนึ่ง ผลงานด้านวรรณกรรมที่พระองค์ทรงนิพนธ์ไว้โดยมากจะเป็นคำประพันธ์ประเภทกาพย์ห่อโคลงมากกว่างานพระนิพนธ์ชนิดอื่น ๆ พระนิพนธ์ประเภทกาพย์ที่เป็นที่รู้จักโดยทั่วไป เช่น พระนิพนธ์ "กาพย์เห่เรือ" แบ่งออกเป็น 2 เรื่อง เรื่องแรกเป็นบทชมพยุหยาตราทางชลมารค ต่อด้วยชมเรือ ชมปลา ชมไม้ และชมนก สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอ กรมพระยาดำรงราชานุภาพ สันนิษฐานว่า เป็นบทเห่เรือที่ทรงนิพนธ์ขึ้นเพื่อใช้สำหรับเห่เรือพระที่นั่งของพระองค์เองเวลาตามเสด็จขึ้นพระบาท[4] ส่วนเรื่องที่ 2 ได้หยิบยกเอาเรื่องพระยาครุฑลักนางกากีมาเป็นบทนำ ซึ่งกรมพระยาดำรงราชานุภาพ สันนิษฐานว่า เป็นบทที่สะท้อนความในพระหฤทัยของเจ้าฟ้าธรรมธิเบศรที่ลอบผูกสมัครรักใคร่กับเจ้าฟ้าสังวาล ด้วยเหตุนี้แต่เดิมเห็นจะใช้บทนี้เห่เวลาประพาสทางเรือโดยลำพัง[5] บทเห่เรือของเจ้าฟ้าธรรมธิเบศรที่เป็นที่รู้จักโดยทั่วไป เช่น

สุวรรณหงส์ทรงพู่ห้อย

งามชดช้อยลอยหลังสินธุ์
เพียงหงส์ทรงพรหมมินทร์
ลินลาศเลื่อนเตือนตาชม

ขณะที่ผนวชหรือภายหลังผนวชเล็กน้อย พระองค์ทรงนิพนธ์วรรณกรรมเกี่ยวกับพระพุทธศาสนาไว้ด้วย ได้แก่ นันโทปนันทสูตรคำหลวง ทรงพระนิพนธ์เมื่อ พ.ศ. 2279 และ พระมาลัยคำหลวง ทรงพระนิพนธ์เมื่อ พ.ศ. 2280 นอกจากนี้ ยังมีพระนิพนธ์เรื่องอื่นๆ อีกมากมาย เช่น บทเห่เรื่องกากี 3 ตอน, บทเห่สังวาสและเห่ครวญอย่างละบท, กาพย์ห่อโคลงนิราศธารโศก, กาพย์ห่อโคลงนิราศธารทองแดง (กาพย์ห่อโคลงประพาสธารทองแดง), เพลงยาวบางบท และกาพย์ห่อโคลงนิราศพระบาท