เจ้าหญิงหลุยส์แห่งเบลเยียม ทรงเสกสมรสกับ เจ้าชายฟิลิปแห่งซัคเซิน-โคบวร์คและโกทา เมื่อวันที่ 4 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2418 ขณะเจ้าหญิงมีพระชันษาเพียง 17 ปี โดยรับพระราชทานพระอิสริยยศที่ เจ้าหญิงฟิลิปแห่งซัคเซิน-โคบวร์คและโกทา มีพระบุตร 2 พระองค์คือ

1. เจ้าชายเลออปอล คลิเมนต์แห่งซัคเซิน-โคบูร์กและโกทา
2. เจ้าหญิงโดโรเทียแห่งซัคเซิน-โคบวร์คและโกทา

การสมรสของทั้ง 2 ไม่เป็นที่น่าพอใจของพระราชบิดาในเจ้าหญิง เนื่องจากพระสวามีทรงมีความใกล้ชิดกับ ปรัสเซีย แต่การสมรสครั้งนี้เกิดขึ้นได้เพราะความเข้าพระราชหฤทัยของพระราชมารดา ชีวิตของทั้ง 2 ไม่ได้เรียบหรูและไม่มีความสุขนัก พระสวามีกล่าวว่า เจ้าหญิงหลุยส์ทรงควบคุมพระจริยวัตรและทรงใช้เงินจากราชวงศ์ของพระสวามีเป็นจำนวนมาก และหย่าขาดกันในที่สุด