พิษณุโลกเป็นหนึ่งในเมืองที่เก่าแก่ในประเทศไทย ซึ่งก่อตั้งมานานกว่า 600 ปี ตั้งอยู่จุดกึ่งกลางระหว่างภาคกลางและภาคเหนือของประเทศ ทำให้เป็นเมืองที่สำคัญในทางยุทธศาสตร์ เดิมทีเมืองนี้เคยเป็นเมืองหน้าด่านของเขมรเล็ก ๆ ที่รู้จักกันในชื่อ สองแคว ก่อนที่แม่น้ำแควน้อยจะเปลี่ยนเส้นทางในเวลาต่อมา[2] นอกจากนี้ พิษณุโลกยังเคยเป็นเมืองหลวงของอาณาจักรอยุธยาเป็นเวลา 25 ปี ในรัชสมัยของสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ

เมืองพิษณุโลก เดิมประกาศเป็น "สุขาภิบาลเมืองพิษณุโลก"[3] เมื่อปีเถาะ พ.ศ. 2458 และได้รับการยกฐานะเป็น "เทศบาลเมืองพิษณุโลก"[4] เมื่อวันที่ 10 ธันวาคม พ.ศ. 2478 มีพื้นที่การปกครอง 5.85 ตารางกิโลเมตร ต่อมาได้ประกาศเปลี่ยนแปลงขยายเขตเทศบาลเมืองพิษณุโลก[5] ขยายเขตจากเดิม 5.85 ตารางกิโลเมตร เพิ่มขึ้นเป็น 18.26 ตารางกิโลเมตร ปัจจุบันมีฐานะเป็น "เทศบาลนครพิษณุโลก"[6]ตามพระราชกฤษฎีกายกฐานะเทศบาลเมืองเป็นเทศบาลนคร ตั้งแต่วันที่ 9 มีนาคม พ.ศ. 2542