เทศบาลนครพิษณุโลกตั้งอยู่ในอำเภอเมืองพิษณุโลก จังหวัดพิษณุโลก มีพื้นที่ 18.26 ตารางกิโลเมตร ครอบคลุมพื้นที่ตำบลในเมืองทั้งตำบล อยู่ในบริเวณตอนบนของภาคกลางของประเทศไทย ห่างจากกรุงเทพมหานครไปทางทิศเหนือประมาณ 377 กิโลเมตร มีอาณาเขตติดต่อกับองค์กรปกครองส่วนท้องถิ่นต่าง ๆ ดังนี้

• ทิศเหนือ ติดต่อกับ เทศบาลตำบลหัวรอ และเทศบาลเมืองอรัญญิก
• ทิศใต้ ติดต่อกับ เทศบาลตำบลท่าทอง และองค์การบริหารส่วนตำบลวัดจันทร์
• ทิศตะวันออก ติดต่อกับ เทศบาลเมืองอรัญญิก
• ทิศตะวันตก ติดต่อกับ เทศบาลตำบลท่าทอง และเทศบาลตำบลบ้านคลอง

พิษณุโลกมีลักษณะภูมิประเทศเป็นที่ราบลุ่มแม่น้ำ มีแม่น้ำน่านไหลผ่านกลางเมืองในแนวเหนือ–ใต้ แบ่งพื้นที่เทศบาลออกเป็นสองฝั่ง ได้แก่ ฝั่งตะวันออกของแม่น้ำ มีพื้นที่ประมาณ 13 ตารางกิโลเมตร เป็นแหล่งประกอบธุรกิจ การขนส่ง และการติดต่อสื่อสาร ส่วนฝั่งตะวันตกของแม่น้ำ มีพื้นที่ประมาณ 5 ตารางกิโลเมตร เป็นย่านที่อยู่อาศัย สถานที่ราชการ และสถานศึกษา

พิษณุโลกบางครั้งเรียกว่า สองแคว เนื่องจากร้อยปีที่แล้วจุดบรรจบของแม่น้ำน่านและแม่น้ำแควน้อยอยู่ที่บริเวณใกล้กับตัวเมือง ปัจจุบันมีเฉพาะแม่น้ำน่านเท่านั้นที่ไหลผ่านตัวเมือง