เทศบาลเมืองศรีสะเกษเดิมชื่อว่า "เทศบาลเมืองขุขันธ์" จัดตั้งขึ้นเมื่อวันที่ 29 พฤศจิกายน พ.ศ. 2479 (84 ปี 0 วัน) มีพื้นที่ 3.26 ตารางกิโลเมตร ครอบคลุม 2 ตำบล คือตำบลเมืองเหนือและตำบลเมืองใต้ ต่อมาได้มีการเปลื่ยนชื่อจังหวัดขุขันธ์ เป็นจังหวัดศรีสะเกษ จึงทำให้เทศบาลเมืองขุขันธ์ได้รับการเปลี่ยนชื่อตามพระราชกฤษฎีกามาเป็น "เทศบาลเมืองศรีสะเกษ"[3] ตั้งแต่ปี พ.ศ. 2481 เป็นต้นมา

ในปี พ.ศ. 2530 ได้มีพระราชกฤษฎีกาเปลี่ยนแปลงเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ จังหวัดศรีสะเกษ พ.ศ. 2530 กำหนดขอบเขตเทศบาลเมืองศรีสะเกษ (ใหม่) โดยขยายพื้นที่เขตเทศบาลจากเดิม 2 ตำบลออกไปครอบคลุมพื้นที่บางส่วนของอีก 5 ตำบล ปัจจุบัน เทศบาลเมืองศรีสะเกษมีพื้นที่ครอบคลุม 7 ตำบล ในเขตอำเภอเมืองศรีสะเกษ รวม 36.66 ตารางกิโลเมตร