พลเอก เปรม รับตำแหน่งรัฐมนตรีเป็นครั้งแรกในรัฐบาลพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ในตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ปี 2520 และดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีอย่างต่อเนื่องในรัฐบาลนั้น ในช่วงปลายรัฐบาลพลเอกเกรียงศักดิ์ ดำรงตำแหน่งรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหม[7] ควบคู่กับตำแหน่งผู้บัญชาการทหารบก ในปี 2522

ในช่วงนั้น พลเอกเปรมได้รับการยอมรับจากหลายฝ่าย หลังจากพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ ลาออกจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 23 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2523 สภาผู้แทนราษฎรทำการหยั่งเสียงเพื่อหาตัวผู้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และเลือกพลเอกเปรมเป็นนายกรัฐมนตรี โดยพระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดชมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้พลเอกเปรมดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี เมื่อวันที่ 3 มีนาคม พ.ศ. 2523 เป็นนายกรัฐมนตรีคนที่ 16 ของไทย และเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงกลาโหมอีกตำแหน่งหนึ่ง[8]

พลเอก เปรม ติณสูลานนท์ เข้ารับตำแหน่งนายกรัฐมนตรีสืบต่อจากพลเอกเกรียงศักดิ์ ชมะนันทน์ เมื่อวันที่ 3 มีนาคม 2523 ซึ่งตลอดระยะเวลาของพลเอกเปรมในการบริหารประเทศได้มีผลงานสำคัญมากมาย เช่น การปรับปรุงประมวลกฎหมายรัษฎากรและกฎหมายสรรพสินค้า เพื่อให้เกิดความเป็นธรรมแก่สังคม การสร้างงานตามโครงการสร้างงานในชนบท (กสช.) การจัดตั้งคณะกรรมการร่วมภาครัฐบาล และเอกชน (กรอ.) เพื่อส่งเสริมบทบาททางการค้าและการลงทุนของภาคเอกชนภายในประเทศ การดำเนินการปราบปรามผู้ก่อการร้ายคอมมิวนิสต์ในประเทศไทยอย่างได้ผล โดยนำนโยบายการใช้ "การเมืองนำการทหาร" ตามคำสั่งสำนักนายกรัฐมนตรีที่ 66/2523 เป็นผลให้พรรคคอมมิวนิสต์แห่งประเทศไทยอ่อนกำลังลงและสลายตัวไปในที่สุด

สมัยที่ 1

คณะรัฐมนตรี คณะที่ 42: 3 มีนาคม 2523 – 29 เมษายน 2526 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 19 มีนาคม 2526 เนื่องจากสภาผู้แทนราษฎรไม่เห็นชอบกับการเสนอให้ยืดอายุการใช้บทเฉพาะกาลของ รัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2521 มีการเลือกตั้งในวันที่ 18 เมษายน 2526

สมัยที่ 2

คณะรัฐมนตรี คณะที่ 43: 30 เมษายน 2526 – 4 สิงหาคม 2529 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 1 พฤษภาคม 2529 เนื่องจากรัฐบาลแพ้เสียงในสภา ในการออกพระราชกำหนดการขนส่งทางบก มีการเลือกตั้งในวันที่ 27 กรกฎาคม 2529

สมัยที่ 3

คณะรัฐมนตรี คณะที่ 44: 5 สิงหาคม 2529 – 3 สิงหาคม 2531 สิ้นสุดลงภายหลังการยุบสภา ในวันที่ 29 เมษายน 2531 เนื่องจากเกิดปัญหาขึ้นในพรรคประชาธิปัตย์ เกิดกลุ่ม 10 มกรา ดำเนินกิจกรรมทางการเมืองอย่างเป็นเอกเทศภายในพรรค กลุ่ม 10 มกรา นี้ลงมติไม่สนับสนุนพระราชบัญญัติลิขสิทธิ์ ที่รัฐบาลเสนอเข้าสู่การพิจารณาของสภา จนทำให้พระราชบัญญัติไม่ผ่านการเห็นชอบ พรรคประชาธิปัตย์แสดงความรับผิดชอบโดยการถอนตัวจากการเป็นพรรคร่วมรัฐบาล พลเอกเปรมจึงประกาศยุบสภา มีการเลือกตั้งในวันที่ 24 กรกฎาคม 2531

ในช่วงปลายรัฐบาลพลเอกเปรม ขณะที่กำลังจะมีการเลือกตั้ง มีกระแสการคัดค้านการดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 4 จากกลุ่มนักวิชาการ [ใคร?] [ต้องการอ้างอิง]

ภายหลังการเลือกตั้ง ในคืนวันที่ 24 กรกฎาคม 2531 หัวหน้าพรรคการเมืองที่จะร่วมกันจัดตั้งรัฐบาล โดยมีพรรคชาติไทยเป็นแกนนำ ได้เข้าพบพลเอกเปรมที่บ้านพัก เพื่อเชิญให้มาดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีเป็นสมัยที่ 4 แต่พลเอกเปรมปฏิเสธ ต่อมาในวันที่ 4 สิงหาคม 2531 จึงได้มีพระบรมราชโองการ โปรดเกล้าฯ พลตรีชาติชาย ชุณหะวัณ (ยศขณะนั้น) ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 17

หลังพ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้พลเอกเปรม เป็นองคมนตรี ในวันที่ 23 สิงหาคม 2531 จากนั้นในวันที่ 29 สิงหาคม 2531 ได้รับโปรดเกล้าฯ ยกย่องให้เป็นรัฐบุรุษ และในวันที่ 4 สิงหาคม 2541 มีพระบรมราชโองการ โปรดเกล้าฯ ให้เป็นประธานองคมนตรี