หลังรัฐประหารปี 2549 มีนักวิชาการกล่าวหาพลเอกเปรมว่ามีความเกี่ยวข้องกับวิกฤตการณ์การเมืองในประเทศไทย พ.ศ. 2548-2549 ที่นำไปสู่รัฐประหาร[9][10] ซึ่งในเวลาพลบค่ำวันที่ 19 กันยายน ช่วงเดียวกับที่กำลังทหารหน่วยรบพิเศษจากจังหวัดลพบุรีเคลื่อนกำลังเข้ากรุงเทพมหานคร พลเอกเปรมเข้าเฝ้าฯ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว[11] สุริยะใส กตะศิลา ผู้ประสานงานเครือข่ายพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย กล่าวว่า พลเอกเปรมเป็นผู้สั่งการรัฐประหารโดยนั่งบัญชาการอยู่ที่บ้านสี่เสาร์เทเวศร์[12] มีบทวิเคราะห์จากสำนักข่าว XFN-ASIA ระบุในเว็บไซต์นิตยสารฟอร์บ ว่า พลเอกเปรมเป็นบุคคลที่มีบทบาทสำคัญในการเมืองไทย พร้อมทั้งสนับสนุนให้คณะปฏิรูปการปกครองในระบอบประชาธิปไตย อันมีพระมหากษัตริย์ทรงเป็นประมุข (คปค.) รัฐประหารรัฐบาลพันตำรวจโท ทักษิณ ชินวัตร[13] ฝ่ายรัฐบาลทหารว่า พลเอกเปรมไม่เคยมีบทบาททางการเมือง[14]

ในเวลาต่อมา มีการอ้างว่า พลเอกเปรมอาจมีบทบาทสำคัญในการเชิญพลเอก สุรยุทธ์ จุลานนท์ อดีตผู้บัญชาการทหารบก และอดีตลูกน้อง มาดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี รวมทั้งการแต่งตั้งคณะรัฐมนตรี และสภานิติบัญญัติแห่งชาติด้วย จนนักวิจารณ์บางคน กล่าวว่า สภาฯ ชุดนี้เต็มไปด้วย "ลูกป๋า"[15][16][17]

วันที่ 22 กรกฎาคม 2550 นปก. ชุมนุมประท้วงหน้าบ้านของพลเอกเปรม เพื่อเรียกร้องให้ลาออกจากตำแหน่งประธานองคมนตรี เพราะเชื่อว่ามีบทบาททางการเมือง เจ้าหน้าที่ตำรวจได้เข้าสลายการชุมนุม มีการยิงแก๊สพริกไทยแล้วล้อมรถบรรทุก 6 ล้อติดเครื่องขยายเสียงของแกนนำ ผู้ชุมนุมขว้างปาขวดพลาสติกและขวดแก้วใส่เจ้าหน้าที่ตำรวจ เกิดการปะทะกันชุลมุนวุ่นวาย เจ้าหน้าที่และผู้ชุมนุมได้รับบาดเจ็บหลายคน ด้านแยกสี่เสาเทเวศร์ กลุ่ม นปก.ส่วนหนึ่งทุบทำลายซุ้มตำรวจจราจรและทุบรถส่องไฟและกระจายเสียงของตำรวจที่จอดไว้ รวมทั้งปล่อยลมยางรถยนต์[18] ในวันต่อมา พลเอกสนธิ พลเอกสุรยุทธ์ และคณะรัฐมนตรีไปเยี่ยมพลเอกเปรมเพื่อขอโทษที่ยอมให้มีการประท้วง[19][20]

บางกอกพันดิท (Bangkok Pundit) เขียนในเอเชียคอร์เรสปอนเดนท์ว่า พลเอกเปรมเป็นผู้เล่นสำคัญในการเมืองไทยในหลายทศวรรษหลัง เจมส์ อ็อกคีย์ (James Ockey) ว่า "ก่อนรัฐบาลไทยรักไทยกำเนิดในปี 2544 ผู้บัญชาการทหารสูงสุดและผู้บัญชาการทหารบกแทบทุกคนในทศวรรษที่ผ่านมาเป็นอดีตผู้ช่วยของเปรม" แต่ "แน่นอนว่ายิ่งเปรมเกษียณนานเท่าไร อิทธิพลของเขาในกองทัพก็ยิ่งอ่อนลงเท่านั้น"[21] เขามีอำนาจและอิทธิพลสูงสุดเมื่อรัฐประหารปี 2549 และยังเป็นสะพานเชื่อมระหว่างกองทัพและพระราชวัง ทว่า นับแต่ปี 2549 อำนาจของเขาและความสามารถมีอิทธิพลจางลงเมื่อพลเอก ประยุทธ์ จันทร์โอชาและบูรพาพยัคฆ์มีเส้นสายของตัวและสามารถเลี่ยงพลเอกเปรมได้แล้ว Marwaan Macan-Markar เขียนว่า "ต่างกับสนธิ ประยุทธ์ยังไม่เป็นหนี้บุญคุณเครือข่ายอิทธิพลซึ่งเป็นผู้รักษาประตูสู่พระมหากษัตริย์แต่เดิม อันเป็นที่สถิตของอำนาจสูงสุดในราชอาณาจักร" และ "บูรพาพยัคฆ์คืนชีพโดยทำลายสายการบังคับบัญชาเดิมซึ่งเป็นหนี้บุญคุณต่อพลเอกเปรม เขามีสามัคคีจิตของเขาเอง"[22]