การดำเนินเกมของเพอร์โซนา 3นั้นมีระยะเวลาประมาณหนึ่งปีการศึกษาของญี่ปุ่น

ตัวเอกเป็นนักเรียนเข้าใหม่ซึ่งย้ายมายังโรงเรียนมัทธยมปลาย เกคโคคัน บนเกาะพอร์ทไอส์แลนด์ ในเวลาไม่นานหลังจากที่ย้ายมานั้น ตัวเอกก็ได้ทราบเรื่องของ ดาร์คฮาวเออ (Dark Hour) ซึ่งเป็นช่วงเวลาพิเศษหลังเที่ยงคืนที่มนุษย์ทั่วไปไม่สามารถสัมผัสได้ ในช่วงดาร์คฮาวเออนี้จะมีสิ่งลึกลับที่เรียกว่า ชาโดว์ ออกโจมตีมนุษย์ มีเพียงผู้ที่มีความสามารถพิเศษในการเรียก เพอร์โซนาเป็นร่างที่เกิดจากจิตใจเท่านั้นที่สามารถต่อสู้กับชาโดว์ได้ ตัวเอกและเพื่อนร่วมหอพักได้เป็นสมาชิกของ SEES (Specialized Extracurricular Execution Squad) ซึ่งเป็นกลุ่มที่ต่อสู้กับชาโดว์โดยเรียกเพอร์โซนาด้วยอุปกรณ์ซึ่งมีรูปร่างคล้ายกับปืนที่เรียกว่า อีโวคเกอร์ (Evoker) ยิงใส่หัวตัวเอง พวกตัวเอกได้สำรวจหอคอยทาร์ทารัสซึ่งปรากฏขึ้นในช่วงดาร์คฮาวเออ ณ ที่ที่โรงเรียนเกคโคคันตั้งอยู่ เพื่อสืบความจริงเกี่ยวกับดาร์คฮาวเออ และต่อสู้กับเกรทชาโดว์ซึ่งปรากฏในคืนพระจันทร์เต็มดวง

หลังจากที่พวกตัวเอกสามารถทำลายเกรทชาโดว์ทั้ง12ตนซึ่งเชื่อว่าเป็นต้นเหตุของดาร์คฮาวเออแล้ว จึงได้ทราบความจริงในภายหลังว่าเกรทชาโดว์นั้นเป็นเพียงส่วนหนึ่งของนิกซ์ มารดาแห่งชาโดว์ซึ่งเป็นผู้นำความตายมาสู่โลกนี้เท่านั้น และเมื่อนิกซ์มายังโลกนี้เมื่อใดก็จะทำลายล้างมนุย์ชาติจนหมดสิ้น

ในภาค FES นั้นได้เรียกเนื้อเรื่องหลักว่า Episode Yourself และเพิ่มเนื้อเรื่อง Episode Aegis ซึ่งมีไอกิสเป็นตัวเอกและเป็นเหตุการณ์หนึ่งปีให้หลังเข้าไป (ในภาคภาษาอังกฤษนั้นเรียกเนื้อเรื่องทั้งสองว่า The Journey และ The Answer ตามลำดับ) สมาชิกของ SEES นั้นได้ติดอยู่ในหอพักซึ่งเวลาหมุนเวียนอยู่ภายในหนึ่งวันก่อนสิ้นปี ทั้งหมดได้พบกับเมทิส ซึ่งอ้างว่าเป็นน้องสาวของไอกิสจาก ห้วงลึกแห่งเวลา (Abyss of Time) เมทิสบอกกับทุกคนว่ามีเพียงการไขปริศนาของห้วงลึกแห่งเวลาเท่านั้นที่จะสามารถพาทุกคนออกไปจากหอพักและให้เวลาเดินไปตามปกติได้