แม้ว่าในระหว่างการดำรงพระชนม์ชีพและการครองราชย์ของพระองค์ประสบความสำเร็จอย่างมากมายจนเป็นที่จดจำ แต่ช่วงท้ายของพระชนม์ชีพกับจบสิ้นลงด้วยความล้มเหลวสองประการ เริ่มต้นด้วยการเสด็จเยือนของพระเจ้ากุสตาฟที่ 4 อดอล์ฟแห่งสวีเดน ในเดือนกันยายน ค.ศ. 1796 ผู้ซึ่งเป็นพระญาติห่างๆ พระนางแคทเธอรีนมีพระราชประสงค์ให้พระนัดดาของพระองค์ แกรนด์ดัชเชสอเล็กซานดรา อภิเษกกับกษัตริย์กุสตาฟและเสวยราชย์เป็นราชินีแห่งสวีเดนในภายหลัง งานเลี้ยงเต้นรำในราชสำนักจึงถูกจัดขึ้นในพระราชวังในวันที่ 11 กันยายน แต่ก่อนที่พิธีหมั้นจะถูกประกาศออกไป กษัตริย์กุสตาฟทรงรู้สึกถึงแรงกดดันที่ต้องทรงยอมรับว่าดัชเชสอเล็กซานดราอาจจะไม่ทรงยอมเปลี่ยนศาสนาไปเป็นลัทธิลูเทอแรนและจากการที่พระองค์ต้องประสงค์กับหญิงสาวที่อ่อนวัยกว่า กษัตริย์กุสตาฟจึงไม่ไปปรากฏพระองค์ในงานเลี้ยงเต้นรำและเสด็จนิวัติสวีเดน พระนางแคทเธอรีนทรงขุ่นเคืองพระทัยเป็นอย่างมากถึงกับประชวรในเวลาต่อมา แต่ไม่นานนักพระนางก็ทรงฟื้นพระวรกายพอที่จะทรงวางแผนงานเลี้ยงอีกงาน ที่ซึ่งพระนางจะประกาศให้พระนัดดาสุดรัก แกรนด์ดยุคอเล็กซานเดอร์ ขึ้นครองราชย์บัลลังก์แทนที่แกรนด์ดยุคพอล พระราชโอรสเจ้าปัญหา แต่ก่อนที่พระนางจะได้มีพระราชเสาวนีย์ออกมาก็สวรรคตจากโรคหลอดเลือดสมองเสียก่อน เป็นเวลาเพียงแค่สองเดือนหลังจากงานเลี้ยงกษัตริย์กุสตาฟที่ 4 อดอล์ฟ

ในวันที่ 16 พฤศจิกายน [แบบเก่า: 5 พฤศจิกายน] ค.ศ. 1796 พระนางเสด็จลงจากห้องพระบรรทมเช้ากว่าปกติและเสวยพระสุธารสชา (กาแฟ) ตามปกติ ไม่นานหลังจากนั้นก็ทรงพระอักษรในพระราชกรณียกิจประจำวัน และเมื่อมาเรีย เปเรกุสิกินา ข้าราชบริพารส่วนพระองค์ได้ทูลถามถึงการบรรทม ซึ่งตามรายงานพระนางก็ทรงตอบกลับไปว่าบรรทมไม่ค่อยดีมาเป็นเวลานานแล้ว

ช่วงหลังเวลา 9:00 นาฬิกาเช้าวันเดียวกัน พระนางแคทเธอรีนเสด็จไปยังห้องฉลองพระองค์และทรงล้มลงบนพื้น และเมื่อเวลาผ่านไป ซาฮาร์ โซตอฟ ข้าราชบริพารในวังผู้ซึ่งเกิดความกังวลใจที่พระนางยังมิเสด็จออกมา จึงได้เปิดประตูเข้าไปและจ้องมองไปรอบๆ และพบกับพระนางแคทเธอรีนที่พระวรกายอยู่ในท่านอนกางแขนกางขาบนพื้น, พระพักตร์เป็นสีม่วง, ชีพจรอ่อน, ลมหายใจแผ่วเบาและเห็นได้ชัดว่าพระนางกำลังทรงพยายามหายใจอยู่ ซาฮาร์จึงยกพระนางขึ้นและพาไปยังห้องบรรทม ประมาณ 45 นาทีต่อมา แพทย์ประจำราชสำนักชาวสก็อตนามว่า ดร.จอห์น โรเกอร์สัน มาถึงยังห้องบรรทมและตัดสินว่าพระนางทรงมีอาการของโรคหลอดเลือดสมอง แม้ว่าจะพยายามประคองพระอาการของจักพรรดินีเอาไว้มากเท่าไหร่ก็ตาม พระอาการก็ยังคงทรุดหนักจนเข้าขั้นโคม่าและอาการก็ไม่ฟื้นขึ้นมาอีกเลย พระนางพระราชทานพิธีกรรมครั้งสุดท้ายก่อนจะเสด็จสวรรคตในเวลาประมาณ 21:45 นาฬิกาของวันนั้น การชันสูตรพระศพมีขึ้นในวันถัดมาและยืนยันว่าพระนางเสด็จสวรรคตด้วยโรคหลอดเลือดสมอง

พระราชประสงค์ของพระนางเจ้าแคทเธอรีนซึ่งไม่ได้ถูกลงวันที่ไว้ ถูกค้นพบในช่วงต้นของปี ค.ศ. 1792 โดยราชเลขานุการส่วนพระองค์ อเล็กซานเดอร์ วาซิลีวิช คราโปวิตสกี ซึ่งอยู่ในของเอกสารส่วนพระองค์ โดยใจความเฉพาะเจาะจงถึงพิธีการและรูปแบบของงานถวายเพลิงพระศพดังนี้

จัดเตรียมศพของเราแต่งในชุดสีขาวและสวมมงกุฎทองบนหัว พร้อมกับสลักชื่อคริสเตียนของเราลงบนมงกุฎ ให้สาธารณชนแต่งกายไว้ทุกข์เป็นเวลาหกเดือน อย่าให้ไว้ทุกข์นานไปกว่านี้ : ยิ่งสั้นเท่าไหร่ยิ่งเป็นการดี

ในท้ายที่สุดจักรพรรดินีนาถก็ถูกวางทอดพระวรกายพร้อมกับมงกุฎทองบนพระเศียรและฉลองพระองค์ในชุดไหมเงิน ในวันที่ 25 พฤศจิกายน โลงพระศพที่ถูกตกแต่งอย่างหรูหราด้วยผ้าแพรสีทองก็ถูกนำไปตั้งไว้บนแท่น ณ ท้องพระโรงห้องแกรนด์แกลเลอรีเพื่อการไว้ทุกข์ ซึ่งออกแบบและตกแต่งโดย อันโตนิโอ รินาลดิ ภายหลังพระศพถูกฝังไว้ ณ โบสถ์ปีเตอร์แอนด์พอลในนครเซนต์ปีเตอร์สเบิร์ก

คำกล่าวอ้างที่ว่าสาเหตุการสวรรคตมาจากพฤติการณ์ทางเพศอันเกี่ยวข้องกับม้ายังคงเป็นปริศนาและไม่มีหลักฐานอ้างอิง