เรืองไกรเป็นที่รู้จักเป็นครั้งแรกของสังคมด้วยการปรากฏเป็นข่าวในต้นปี พ.ศ. 2549 ว่า กรมสรรพากรได้คืนเช็คให้แก่นายเรืองไกร แต่นายเรืองไกรไม่ได้ไปขึ้นเงิน เพราะเป็นกรณีเปรียบเทียบกับกรณีที่กรณีตระกูลชินวัตรและดามาพงศ์ขายหุ้นกลุ่มบริษัทชินคอร์ปได้ ซึ่งนายเรืองไกร ซื้อหุ้นบริษัท ทางด่วนกรุงเทพ จำกัด (มหาชน) ต่อจากบิดาในราคา 10 บาท จากราคาตลาด 21 บาท ต้องเสียภาษี แต่กรณีของตระกูลชินวัตรและดามาพงศ์กลับไม่ต้องเสียภาษี และนายเรืองไกรยังได้ยื่นฟ้องร้องเรื่องการที่กรมสรรพากรกระทำการนี้ด้วยสองมาตรฐานอีกด้วย

จากกรณีนี้ทางฝ่ายพรรคไทยรักไทยและกลุ่มผู้สนับสนุน พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร ได้กล่าวหาว่า นายเรืองไกรมีความสนิทสนมกับคุณหญิงจารุวรรณ เมณฑกา อดีตผู้ว่าการตรวจเงินแผ่นดิน ซึ่งฝ่ายที่สนับสนุน พ.ต.ท.ทักษิณ ถือว่าเป็นบุคคลที่อยู่ตรงข้ามกับฝ่ายตน

หลังจากนั้น นายเรืองไกรได้สมัครลงเลือกตั้งสมาชิกวุฒิสภากรุงเทพมหานคร ในวันที่ 19 เมษายน พ.ศ. 2549 โดยได้หมายเลข 222 แต่ไม่ได้รับการเลือกตั้ง

นายเรืองไกรได้รับคัดเลือกให้เป็นสมาชิกวุฒิสภาในแบบสรรหา เมื่อวันที่ 2 มีนาคม พ.ศ. 2551 ซึ่งนายเรืองไกรจัดอยู่ในกลุ่ม 40 สว.

หลังจากนั้น ชื่อของนายเรืองไกรปรากฏเป็นข่าวอีกในเดือนพฤษภาคม ว่าได้ยื่นฟ้องร้อง นายสมัคร สุนทรเวช นายกรัฐมนตรี ว่าการจัดรายการโทรทัศน์ชิมไป บ่นไป ทางช่อง 3 เป็นการผิดรัฐธรรมนูญมาตรา 267 ในเรื่องผลประโยชน์ทับซ้อน หรือไม่ ซึ่งศาลรัฐธรรมนูญก็ได้ตัดสินให้นายสมัครพ้นจากตำแหน่ง ในวันที่ 9 กันยายน ปีเดียวกัน

จากเหตุการณ์การตรวจสอบการกระทำของภาครัฐอันมิชอบหลายกรณีนี้ ทำให้นายเรืองไกรได้รับฉายาว่า "แจ็คผู้ฆ่ายักษ์" และในวันที่ 14 ธันวาคม ปีเดียวกันนั้น สภามหาวิทยาลัยรังสิตได้มีมติมอบปริญญาดุษฎีบัณฑิตกิตติมศักดิ์ สาขาวิชาผู้นำทางสังคม ธุรกิจและการเมือง แก่นายเรืองไกร พร้อมกับคณะกรรมการตรวจสอบการกระทำที่ก่อให้เกิดความเสียหายแก่รัฐ หรือ คตส. และนายวีระ สมความคิด ด้วย

แต่ในกลางเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2553 นายเรืองไกรที่เคยมีท่าทีว่าเป็นผู้ตรวจสอบ พ.ต.ท.ทักษิณ และพรรคพวกมาโดยตลอด กลับไปร่วมเสวนากับทางกลุ่มแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ (นปช.) หลายต่อหลายครั้ง โดยเริ่มจากการเสวนาของกลุ่มกรุงเทพ 50 ที่โรงแรมมิราเคิลแกรนด์ จนถูกตั้งข้อสงสัยถึงเรื่องจุดยืน[1][2] ปัจจุบัน นายเรืองไกรเป็นสมาชิกพรรคเพื่อไทย [3] และในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2557 เขาได้สมัครรับเลือกตั้งในระบบบัญชีรายชื่อ สังกัดพรรคเพื่อไทย ลำดับที่ 41[4]ภายหลังรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2557 คณะรักษาความสงบแห่งชาติออกคำสั่งคณะรักษาความสงบแห่งชาติที่ 42/2557 เรียกเขาให้ไปรายงานตัว ณ ห้องจามจุรี สโมสรทหารบก เทเวศร์[5]เขาถูกทหารควบคุมตัวอีกครั้งในวันที่ 3 กุมภาพันธ์ 2558 และออกจากมณฑลทหารบกที่ 11 ในวันที่ 7 กุมภาพันธ์ 2558[6]ในวันที่ 28 มิถุนายน พ.ศ. 2560 ศาลมีคำสั่งรับฟ้องคดีหมายเลขดำ อ.812/2559 ที่นายวัชระ เพชรทอง อดีต ส.ส.พรรคประชาธิปัตย์ เป็นโจทก์ ยื่นฟ้องนายเรืองไกร ลีกิจวัฒนะ สมาชิกพรรคเพื่อไทย และอดีต ส.ว. กับนายธาริต เพ็งดิษฐ์ อดีตอธิบดีกรมสอบสวนคดีพิเศษ (ดีเอสไอ) เป็นจำเลยที่ 1-2 ในความผิดฐานแจ้งความเท็จ ให้พนักงานจดแจ้งข้อความอันเป็นเท็จ และหมิ่นประมาท

ในปี พ.ศ. 2561 เขาสมัครเป็นสมาชิกพรรคไทยรักษาชาติ และต่อมาหลังการเลือกตั้ง พ.ศ. 2562 เขาได้รับการแต่งตั้งเป็น เลขานุการคณะกรรมาธิการคนที่4