แม้ว่า จะมีการพิจารณาว่า EBM เป็น gold standard (มาตรฐานทอง) ของการแพทย์ทางคลินิกแต่การใช้ EBM ก็ยังมีขอบเขตจำกัดและข้อวิจารณ์[44] ซึ่งก็ยังเป็นเรื่องที่แก้ไม่ได้แม้ว่าจะได้มีการศึกษาและอภิปรายเกินกว่า 2 ศตวรรษแล้ว[45] ยกตัวอย่างเช่น

• EBM สนับสนุนการใช้งานวิจัยเชิงปริมาณ (quantitative research) โดยเฉพาะจากการทดลองแบบสุ่มและมีกลุ่มควบคุม (randomized controlled trial ตัวย่อ RCT) ดังนั้น ผลที่ได้อาจจะไม่เข้ากับสถานการณ์การรักษาพยาบาลทั้งหมด[46]
• อุดมคติของ EBM (คือสำหรับประเด็นปัญหาทางคลินิกที่จำกัดและชัดเจนทุกปัญหาซึ่งอาจจะมีเป็นแสน ๆ จะมีคำตอบจากงาน meta-analysis และงานปริทัศน์แบบทั้งระบบ ของ RCT) มีข้อจำกัดว่า งานวิจัย (โดยเฉพาะ RCT) มีค่าใช้จ่ายสูง ดังนั้น ตามความเป็นจริงแล้วซึ่งก็จะเป็นเช่นเดียวกันต่อไปในอนาคต ประเด็นปัญหาใน EBM ก็จะมีอุปสงค์ (demand คือความต้องการคำตอบสำหรับประเด็นปัญหาหนึ่ง) มากกว่าอุปทาน (supply คือคำตอบที่ได้จากงานวิจัยที่พึงประสงค์เหล่านั้น) และอย่างดีที่สุดที่มนุษย์จะทำได้ก็คือ หาคำตอบตามลำดับความจำเป็นของปัญหานั้น ๆ
  • เพราะ RCT มีค่าใช้จ่ายสูง ลำดับความจำเป็นที่ให้กับประเด็นงานวิจัย ก็จะมีผลประโยชน์ของผู้สนับสนุนทางการเงินเข้ามาเกี่ยวข้อง
• การพิมพ์เผยแพร่ผลของ RCT มักจะล่าช้า[47]
• มีความล่าช้าระหว่างเวลาที่ RCT ได้รับการเผยแพร่ กับเวลาที่ใช้ข้อมูลนั้นได้จริง ๆ ในการรักษาพยาบาล[48]
• กลุ่มประชากรเป็นบางส่วนมักจะไม่ค่อยได้รับความสนใจในงานวิจัย (เช่น ชนกลุ่มน้อยโดยเผ่าพันธุ์ และผู้มีอาการโรคหลาย ๆ อย่างพร้อมกัน [Comorbidity])[49]
• หลักฐานไม่ทั้งหมดจาก RCT สามารถเข้าถึงได้ นอกจากนั้นแล้ว ประสิทธิผลของการรักษาที่รายงานใน RCT อาจต่างจากที่ได้จากการรักษาจริง ๆ[50]
• ผลงานวิจัยที่ได้รับการเผยแพร่ อาจจะไม่สามารถเป็นตัวแทนของผลงานวิจัยทั้งหมดในประเด็นปัญหา (คืองานวิจัยทั้งที่มีการเผยแพร่และไม่มีการเผยแพร่) หรืออาจจะเชื่อถือไม่ได้เพราะว่ามีสถานการณ์และตัวแปรในการทดลองที่แตกต่างกัน[51]
• แม้ว่า EBM จะใช้ได้ในระดับชุมชน แต่แพทย์ผู้รักษายังสามารถใช้ประสบการณ์ส่วนตัวในการตัดสินว่าจะรักษาคนไข้ได้อย่างไร นักวิชาการท่านหนึ่งให้คำแนะนำว่า "ความรู้ที่ได้จากการทดลองทางคลินิกไม่ได้ตอบปัญหาของแพทย์รักษาโดยตรงว่า วิธีการไหนจะมีผลดีที่สุดต่อคนไข้ที่อยู่ต่อหน้า" และเสนอว่า EBM ไม่ควรที่จะลดค่าของประสบการณ์ทางคลินิก (ของแพทย์)[52] ส่วนนักวิชาการอีกท่านหนึ่งกล่าวว่า "การปฏิบัติตามแพทย์ศาสตร์อาศัยหลักฐานหมายถึง การประมวลความชำนาญทางคลินิกของ (แพทย์)รายบุคคล กับหลักฐานทางคลินิกภายนอกที่ดีที่สุดที่ได้มาจากงานวิจัยแบบเป็นระบบ (systematic research)"[23]
• การปราศจากโครงสร้างทางความคิดที่ง่าย ๆ และรวมเป็นอันหนึ่งอันเดียวกัน ที่สามารถรวมข้อมูลใหม่ ๆ เข้าได้ (Hypocognition) สามารถกีดขวางการใช้ EBM ได้[53]