เสริมศักดิ์ พงษ์พานิช เริ่มรับราชการในตำแหน่งปลัดอำเภอตรี อำเภอบางระกำ จังหวัดพิษณุโลก และเป็นปลัดอำเภอวังสะพุง จังหวัดเลย ต่อมาได้ดำรงตำแหน่ง นายอำเภอสิเกา จังหวัดตรัง (ไปแก้ไขปัญหากรณีนายอำเภอคนก่อนเสียชีวิตจากการวางระเบิด ของ ผกค.) นายอำเภอท่าคันโท จังหวัดกาฬสินธุ์ นายอำเภอพระแสง จังหวัดสุราษฎร์ธานี นายอำเภอกุยบุรี จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ นายอำเภอดำเนินสะดวก จังหวัดราชบุรี นายอำเภอเมืองราชบุรี และผู้อำนวยการกองการสอบสวนและนิติการ กรมการปกครอง กระทรวงมหาดไทย

ต่อมาได้รับการแต่งตั้งให้ดำรงตำแหน่งรองผู้ว่าราชการจังหวัดร้อยเอ็ด จังหวัดปทุมธานี และตำแหน่งอธิการวิทยาลัยการปกครอง กรมการปกครอง กระทรวงมหาดไทย จากนั้นได้รับตำแหน่งผู้ว่าราชการจังหวัดนครพนม ผู้ว่าราชการจังหวัดขอนแก่น อธิบดีกรมโยธาธิการ และตำแหน่งสุดท้าย คือ ปลัดกระทรวงมหาดไทย ซึ่งต่อมาเมื่อวันที่ 28 เมษายน พ.ศ. 2552 ศาลปกครองสูงสุดพิพากษายืนตามชั้นต้น สั่งเพิกถอนคำสั่งที่นายเสริมศักดิ์ แต่งตั้งข้าราชการระดับ 8 ไม่ชอบด้วยกฎหมายเอื้อพวกพ้อง[4]