เสริมศักดิ์ พงษ์พานิช เข้าร่วมงานการเมืองกับพรรคไทยรักไทย และได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงมหาดไทย ในรัฐบาลของ ดร.ทักษิณ ชินวัตร (พ.ศ. 2548)[5] ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[6] และ เสริมศักดิ์ ได้เข้าร่วมชุมนุมกับแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติเมื่อวันที่ 22 มีนาคม พ.ศ. 2553[7] ต่อมาในปี พ.ศ. 2555 ได้สมัครเข้าเป็นสมาชิกพรรคเพื่อไทย[8] ต่อมาได้รับแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงศึกษาธิการ ในรัฐบาลนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร[9] (ครม.ยิ่งลักษณ์ 3)