ในช่วงประมาณคริสต์ทศวรรษ 1930 แฟร์มีและกลุ่มนักวิจัยของเขาค้นพบว่านิวเคลียสภายในอะตอมสามารถเปลี่ยนแปลงได้เมื่อถูกระดมยิงด้วยอนุภาคนิวตรอน ซึ่งต่อมาภายหลังเรารู้กันว่าสิ่งที่แฟร์มี (และ Otto Hahn กลุ่มนักวิจัยชาวเยอรมัน) ค้นพบ ก็คือ ปฏิกิริยานิวเคลียร์แบบแตกตัว (นิวเคลียร์ฟิชชั่น) นั่นเอง แฟร์มียังมีส่วนสำคัญในการสร้างเตาปฏิกรณ์นิวเคลียร์ขึ้นครั้งแรกในโลก ที่มหาวิทยาลัยชิคาโก (University of Chicago) สหรัฐอเมริกา ซึ่งเป็นครั้งแรกที่มนุษย์สามารถสร้างและควบคุมปฏิกิริยานิวเคลียร์ได้ นับเป็นก้าวสำคัญที่ทำให้สหรัฐอเมริกาสามารถพัฒนาระเบิดปรมาณูได้สำเร็จ จึงนับได้ว่าเขาเป็นบิดา (คนหนึ่ง) ของวิชานิวเคลียร์ฟิสิกส์