ในปี พ.ศ. 2469 งานที่สำคัญของแฟร์มีในวิชากลศาสตร์สถิติ (Statistical Mechanics) คือการค้นพบสถิติแบบแฟร์มี-ดิแรก (Fermi-Dirac Statistics) ซึ่งเป็นการศึกษาระบบอนุภาคจำนวนมากที่อยู่ภายใต้หลักการกีดกันของเพาลี (Pauli's exclusion principle)

ระบบทางฟิสิกส์ที่ต้องใช้สถิติแบบแฟร์มี-ดิแรกในการอธิบายมีจำนวนมาก ตัวอย่างเช่น กลุ่มแก๊สของอิเล็กตรอน) นับเป็นการปรับปรุงวิชากลศาสตร์สถิติแบบแผนให้ครอบคลุมสมบัติเชิงควอนตัมของอนุภาค (สปิน) ด้วย

ด้วยเหตุนี้สถิติแบบแฟร์มี-ดิแรกถูกไปสู่การประยุกต์ใช้อย่างกว้างขวางตั้งแต่การอธิบายปรากฏการณ์ระดับสเกลเล็ก ๆ ในระดับอะตอมไปจนถึงวัฏจักรชีวิตของดาวฤกษ์ให้สังเกตว่าเป็นปี พ.ศ. 2469 แฟร์มี และ พอล ดิแรก ศึกษาเรื่องนี้ เป็นปีที่เพิ่งเริ่มมีวิชากลศาสตร์ควอนตัม (Quantum Mechanics) ที่สมบูรณ์เท่านั้น และดิแรกเองก็ยังเป็นหนึ่งในผู้ค้นพบวิชากลศาสตร์ควอนตัมด้วย

งานชิ้นต่อมาทางด้านทฤษฎีของแฟร์มีที่มีผู้ศึกษาต่อกันมาอย่างแพร่หลาย คือ แนวคิดเกี่ยวกับแรงอันตรกิริยาแบบอ่อน ซึ่งเป็นหนึ่งในสี่แรงมูลฐานที่ศึกษากันในฟิสิกส์ปัจจุบัน จากแนวคิดเรื่องแรงอันตรกิริยาแบบอ่อนนี้ เขาและเพาลีได้เสนออนุภาคใหม่คือ อนุภาคนิวตริโน (neutrio) - ตั้งชื่อโดยแฟร์มี- ซึ่งสำคัญอย่างยิ่งในการอธิบายการกำเนิดแสงของดวงอาทิตย์ อนุภาคนิวตริโนก็ยังมีปริศนาที่สำคัญอีกมากมายที่วิชาฟิสิกส์อนุภาคในปัจจุบันยังไม่สามารถให้คำอธิบายได้ ยังรอการค้นคว้าใหม่ๆทั้งในแง่ของการทดลองและทฤษฎี

ในด้านกลศาสตร์ควอนตัม แฟร์มียังได้คิดค้น กฎทองคำของแฟร์มี (Fermi's golden rule) ซึ่งเป็นสมการที่ใช้ในการอธิบายอัตราการเปลี่ยนสถานะของอนุภาคอีกด้วย

ด้วยผลงานการศึกษาอย่างจริงจังในสาขาเหล่านี้ ทำให้เขาได้รับรางวัลโนเบลสาขาฟิสิกส์ ประจำปี พ.ศ. 2481