แกรนด์เธฟต์ออโต V เป็นเกมแอ็กชันผจญภัย[2] ที่เล่นในรูปแบบมุมมองบุคคลที่ 1[3][lower-alpha 2] หรือเลือกเล่นในมุมมองบุคคลที่ 3[4] โดยกำหนดให้ผู้เล่นนั้นทำภารกิจตามเนื้อเรื่องที่มีการกำหนดไว้[5] โดยนอกเหนือจากการทำภารกิจ ผู้เล่นมีอิสระที่จะมีปฏิสัมพันธ์ในโลกของเกม โดยที่โลกของเกมนั้นประกอบไปด้วยเมืองลอสซานโตสซึ่งเป็นเมืองที่ได้รับอิทธิพลมาจากเมืองลอสแอนเจลิส และพื้นที่ชานเมืองของแซนแอนเดรียส์โดยที่โลกในแกรนด์เธฟต์ออโต Vนั้นมีขนาดใหญ่มากที่สุดถ้าเทียบกับโลกของเกมในซีรีส์เดียวกัน[6][lower-alpha 3] โดยที่ผู้เล่นสามารถเล่นในโลกของเกมทั้งหมดได้ทันทีโดยที่ไม่มีเขตหวงห้ามและการทำภารกิจให้สำเร็จจะเป็นการปลดล็อกรูปแบบการเล่นเท่านั้น[8]

ผู้เล่นสามารถใช้มือเปล่า อาวุธ และ ระเบิดในการต่อสู้กับศัตรู[lower-alpha 4] และใช้การวิ่ง กระโดด ว่ายน้ำ หรือใช้ยานพาหนะในเกมเพื่อสำรวจโลก[lower-alpha 5] โดยที่แกรนด์เธฟต์ออโต V นั้นมีการเพิ่มเครื่องบินขึ้นมาเพื่อช่วยในการสำรวจโลกที่ถ้าเทียบกันแล้วมีขนาดใหญ่มากกว่าโลกของแกรนด์เธฟต์ออโต IV หลายเท่า[11] ในการต่อสู้จะมีระบบที่หลบกำบังและการเล็งอัตโนมัติ ช่วยเหลือผู้เล่นในการต่อสู้กับศัตรู[12] ถ้าผู้เล่นได้รับบาดเจ็บระดับพลังชีวิตก็จะลดลงไปตามความแรงของอาวุธ[lower-alpha 6] ผู้เล่นที่เสียชิวิตภายในเกมนั้นจะได้ฟื้นขึ้นที่โรงพยาบาลภายในเกม[10] ถ้าผู้เล่นทำผิดกฎหมายระหว่างเล่นเกมนั้นก็จะมีการตอบสนอง โดยที่ดาวนั้นจะเพิ่มขึ้นทางด้านขวาบนของหน้าจอแสดงผลบนกระจกภายในเกม[13] โดยที่เจ้าหน้าที่ตำรวจนั้นจะค้นหาผู้เล่นและเพิ่มจำนวนขึ้นตามระดับความผิด ผู้เล่นที่ถูกจับหรือถูกฆ่าระหว่างภารกิจนั้นจะกลับมาเริ่มใหม่จากจุดเช็คพอยท์สุดท้าย[14] และแถบวัดการกระทำผิดของตัวละครนั้นจะลดลงถ้าผู้เล่นซ่อนตัวไม่เห็นจากระยะการมองเห็นของตำรวจ (ซึ่งแสดงในแผนที่ขนาดเล็กด้านล่าง)[15][lower-alpha 7]

ในโหมดผู้เล่นเดี่ยวนั้นผู้เล่นจะได้บังคับตัวละครสามตัวละครได้แก่ ไมเคิล เด แซนตา, แฟรงคิน คลินตัน และเทรเวอร์ ฟิลิปส์ โดยการกระทำอาชญากรรมในภารกิจของเกมต้องใช้ปฏิสัมพันธ์ของตัวละครทั้งหมดในการบรรลุภารกิจ แต่ในบางภารกิจสามารถใช้ตัวละครหนึ่งหรือสองจากทั้งสามในการบรรลุภารกิจได้[17] และในโหมดผู้เล่นเดี่ยว ผู้เล่นต้องสลับตัวละครเอกซึ่งสามารถทำได้ผ่านหน้าต่างบนเกม ในบางครั้งเกมจะสลับตัวละครให้อัติโนมัติเพื่อทำภารกิจหรือเป้าหมายต่าง ๆ ในภารกิจที่ตัวละครสามตัวละครทำร่วมกัน หากเกิดอันตราย เข็มทิศตัวละครจะกระพริบสีแดงบนตัวละครนั้น ๆ หากพวกเขาต้องการความช่วยเหลือ และจะกะพริบสีขาวหากพวกเขากำลังได้เปรียบ[18]ซึ่งการควบคุมจะยากขึ้นในภารกิจปล้นธนาคาร แต่สามารถใช้การความช่วยเหลือจากระบบปัญญาประดิษฐ์ได้ เช่นการขับรถหรือการแฮ็กคอมพิวเตอร์ ซึ่งหากการโจรกรรมนั้นสำเร็จและมีการใช้ปัญญาประดิษฐ์ในภารกิจ เงินรางวัลที่ได้ก็จะลดลง[19][20][21]

ในตัวละครนั้นได้กำหนดมาให้มีทักษะทั้งหมดแปดชนิดเช่นทักษะที่ใช้ในระหว่าการยิงและการขับ ซึ่งทักษะเหล่านั้นเปิดให้ผู้เล่นสามารถพัฒนาไประหว่างการเล่นได้ แต่ทักษะบางอย่างที่เป็นความเฉพาะของตัวละครนั้นจะมีสูงสุดตั้งต่แรกเริ่ม (เช่น ทักษะการบินของเทรเวอร์ ทักษะยิงปืนของไมเคิล และทักษะการขับรถของแฟรงคิน)[22] ซึ่งทักษะเฉพาะนั้นยังมีแบบกดใช้ซึ่งจะทำให้ไมเคิลเข้าสู่เวลาแบบช้าลงในระหว่างการยิงปืน แฟรงคลินจะเข้าสู้เวลาแบบช้าลงระหว่างขับรถและเทรเวอร์จะมีพลังโจมตีเป็นสองเท่าและรับความเสียหายน้อยลงจากปกติ[23] มาตรแสดงผลในหน้าต่างของเกมว่าใช้ไปหรือกลับมาถ้าหากผู้เล่นสามารถใช้ทักษะพิเศษได้เต็มประสิทธิภาพ (เช่น ดริฟรถขณะเล่นเป็นแฟรงคลิน หรือยิงที่หัวระหว่างเล่นเป็นไมเคิล)[24]

ด้วยความที่เป็นเกมแบบเปิดกว้าง ผู้เล่นสามารถจะทำกิจกรรมต่าง ๆ เช่น ดำน้ำ กระโดดร่ม เป็นต้น ตัวละครยังมีโทรศัพท์ที่ใช้ในการติดต่อเพื่อน หรือทำธุรกรรมทางอินเทอร์เน็ตภายในในเกม[25] ซึ่งให้ผู้เล่นสามารถเล่นหุ้นได้ผ่านตลาดหุ้นภายในเกม[26] และผู้เล่นยังสามารถซื้อทรัพย์สินเช่น บ้าน ธุรกิจ หรืออัพเกรดรถ อาวุธ ปรับแต่งภาพลักษณ์ภายนอกโดยการตัดผม ซื้อเสื้อผ้า เป็นต้น[27]