9 ปีหลังจากความล้มเหลวในการโจรกรรมที่ลูเดนดอร์ฟ, แยงตันเหนือ, อดีตโจรปล้นธนาคาร ไมเคิล ทาวน์ลีย์ อาศัยอยู่ในฐานะการป้องกันพยานกับครอบครัวของเขาในลอสซานโตส แซนแอนเดรียส์ ภายใต้อีกชื่อหนึ่งคือ ไมเคิล เด แซนตา เมื่อไมเคิลพบว่าภรรยาของเขาคืออแมนดาหลับนอนกับผู้ฝึกสอนเทนนิสของเธอ เขาจึงไล่ต้อนผู้ฝึกสอนคนนั้นไปยังแมนชั่นแห่งหนึ่งและทำลายมันด้วยความโกรธ แต่ว่าเจ้าของแมนชั่นแห่งนั้นกลับกลายเป็นแฟนสาวของเจ้าพ่อยาเสพติดชาวเม็กซิกันที่มีชื่อว่า มาร์ติน มาราโซ โดยมาราโซต้องการค่าสินไหมจำนวนมาก ดังนั้นไมเคิลจึงกลับเขาสู่วงการอาชญากรรมอีกครั้งเพื่อหาเงิน โดยร่วมกับคู่หูคนใหม่ของเขาคือแฟรงคิน คลินตัน ปล้นร้านเพชรเพื่อหาเงินมาจ่ายหนี้ของเขา การปล้นนี้ทำให้คู่หูคนเดิมของไมเคิลที่รอดชีวิตจากการโจรกรรมที่ลูเดนดอร์ฟ เทรเวอร์ ฟิลิปส์ ได้ยินข่าวและตระหนักว่าการปล้นครั้งนั้นต้องเป็นฝีมือของไมเคิล จึงได้สืบหาและพบเจอกันอีกครั้งทางตอนใต้ของลอสซานโตส

ชีวิตส่วนตัวของตัวละครหลักทั้งสามเริ่มอยู่นอกเหนือการควบคุม ครอบครัวของไมเคิลทิ้งเขาไปและเขาเริ่มทำบางอย่างที่ทำให้ตัวเองมีความขัดแย้งกับ เดวิน เวสตัน มหาเศรษฐีที่รวยขึ้นมาด้วยตัวเองจากการสร้างกองทุนที่ลงทุนในบริษัทต่าง ๆ และผู้ที่รุกรานองค์กรที่ทำสิ่งที่กำลังรุกรานเขา แฟลงคินช่วยลามะ เดวิสเพื่อนของเขาจาก แฮโรลด์ "สเตรช" โจเซฟ อันธพาลผู้ที่พยายามจะฆ่าลามะเพื่อสร้างความยอมรับของตัวเขาให้มากขึ้น เทรเวอร์พยายามที่จะรวบรวมตลาดมืดในเขตเบลน และทำสงครามในแซนแอนเดรียส์ต่อแก๊งอันธพาลข้างถนนลาตินอเมริกัน คู่แข่งที่ค้ายา ทหารรับจ้างที่รัฐบาลให้การหนุนหลังและแก๊งเวยเจิ้ง

เจ้าหน้าที่ของสำนักงานสอบสวนกลาง (เอฟไอบี) เดฟ นอร์ตัน และสตีฟ เฮนส์ติดต่อไมเคิล โดยต้องการให้เขาร่วมมือกับแฟรงคินและเทรเวอร์ปฏิบัติการบ่อนทำลายคู่แข่งสำนักงานกิจการระหว่างประเทศ (ไอเอเอ)[lower-alpha 8] ภายใต้การนำของเฮนส์ พวกเขาโจมตีชุดคุ้มกันผู้ขนส่งเงินของไอเอเอ และโจมตีธนาคารที่จ่ายเงินติดสินบนแก่เจ้าหน้าที่รัฐและตำรวจในลอสซานโตส โดยที่เฮนส์จะตรวจสอบเหตุการณ์เหล่านั้นรวมไปถึงความน่าสงสัยต่าง ๆ ของไอเอเอ และธนาคารด้วยวิธีการของเขาอีกที เขาบังคับให้ไมเคิลและแฟรงคินลอบเขาไปในสำนักงานใหญ่ของเอฟไอบีเพื่อลบทุก ๆ หลักฐานที่สามารถนำมาใช้กับตรวจสอบเขาได้ในเซิฟเวอร์ทิ้ง ไมเคิลจึงฉวยโอกาสลบข้อมูลการกระทำทุกอย่างของเขาทิ้งด้วย ซึ่งทำให้เฮนส์ไม่สามารถบังคับเขาได้อีกต่อไป หลังจากนั้นทั้งสามจึงเริ่มวางแฟนภารกิจที่อหังการมากที่สุด คือบุกเข้าคลังสำรองทองคำของธนาคารยูเนียนเดโพซิทอรี และไมเคิลได้กลับมาอยู่กับครอบครัวของเขาอีกครั้งในลอสซานโตส

ในที่สุดเทรเวอร์ก็พบว่าเพื่อนเก่าที่เคยโจรกรรมร่วมกัน เบรด สไนเดอร์ ไม่ได้อยู่ในคุกอย่างที่เขาเคยเชื่อในตอนแรก แต่ถูกฆ่าระหว่างการปล้นครั้งนั้นและถูกฝังไว้ในหลุมฝังศพที่ทำเพื่อไมเคิล เทรเวอร์เกิดความรู้สึกเหมือนถูกทรยศทำให้เกิดการแตกแยกในกลุ่มและยังขู่ว่าจะทำลายแผนการปล้นธนาคาร เมื่อไมเคิลและนอร์ตันทั้งคู่ถูกทรยศโดยเฮนส์และถูกจับในความขัดแย้งระหว่าง เอฟไอบี, ไอเอเอ และบริษัทรักษาความปลอดภัยแมรรี่เวทเทอร์ เทรเวอร์ได้ช่วยพวกเขาหนีออกมา ด้วยเหตุผลที่ว่ามีเพียงเขาเท่านั้นที่มีสิทธิจะฆ่าไมเคิล แม้จะไม่ให้อภัยไมเคิลก็ตาม เทรเวอร์ก็ยังต้องการปล้นธนาคารร่วมกัน โดยทั้งคู่ตกลงแยกกันหลังจากการปล้นเสร็จสิ้น

การปล้นธนาคารยูเนียนเดโพซิทอรี ประสบความสำเร็จอย่างดี แต่แฟรงคินถูกทาบทามจาก 2 กลุ่มที่ต้องการให้เขาฆ่าไมเคิลหรือเทรเวอร์ เฮนส์และนอร์ตันบอกว่าเทรเวอร์มีข้อบกพร่อง และเวสตันต้องการลงโทษจากการทรยศของไมเคิล แฟรงคินมีตัวเลือกอยู่ 3 ทางคือฆ่าไมเคิล ฆ่าเทรเวอร์หรือไม่ฆ่าทั้งคู่และเผชิญหน้ากับทั้ง 2 กลุ่ม ถ้าแฟรงคินฆ่าใครคนใดคนหนึ่ง เขาก็จะยุติการติดต่อกับผู้รอดชีวิตจากลูเดนดอร์ฟและกลับสู่ชีวิตเก่า[29][30] ถ้าเขาไม่ฆ่าใครเลย ทั้งสามก็จะร่วมมือกันในการสกัดกั้นการโจมตีจากเอฟไอบี ก่อนที่จะไปฆ่าเฮนส์ สเตรช เจิงและเวสตัน เมื่อศัตรูเหล่านั้นถูกฆ่าหมด ทั้งสามจะหยุดทำกิจกรรมด้วยกัน แต่ยังคงเป็นเพื่อนกันอยู่[31]