แผนลับแหกคุกนรก มีตัวละครรวมอยู่มากมายหลายตัวละครสำคัญมากกว่า 10 ในแต่ละฤดูกาลยังมีแขกรับเชิญอีก ในฤดูกาลแรกตัวละครจะปรากฏตัวในคุกฟ็อกซ์ริเวอร์สเตตและในชิคาโกเป็นหลัก ในฤดูกาลที่ 2 ตัวละครส่วนใหญ่ต่อเนื่องมาจากฤดูกาลที่ 1 และเพิ่มนักสืบเอฟบีไอ ที่ตามหา 8 นักโทษที่หนีออกจากฟ็อกซ์ริเวอร์ไป ในฤดูกาลที่ 3 มีตัวละครใหม่อีก 4 คน โดย 2 คนเป็นนักโทษจาก Penitenciaría Federal de Sona หรือคุกสหพันธ์โซนา) สิ่งที่เปลี่ยนเพราะเกิดจากตัวละครที่ตายไป พอล เชอริง ผู้สร้าง อธิบายว่าการตายของตัวละครสำคัญ "ทำให้คนดูรู้สึกหวาดกลัวกับตัวเอก" และ "ยังช่วยให้เราสามารถลดเรื่องราวลงได้"[18] ตัวเอก 2 คนของซีรีส์ ลินคอล์น เบอร์โรว์ส และ ไมเคิล สโคฟิลด์ เป็น 2 ตัวละครที่ปรากฏในทุกฤดูกาล

• โดมินิก เพอร์เซลล์ (อังกฤษ: Dominic Purcell) แสดงเป็น ลินคอล์น เบอร์โรวส์ (อังกฤษ: Lincoln Burrows) : ลินคอล์นถูกปรักปรำในคดีฆาตกรรมเทเรนซ์ สเตดแมน น้องชายของรองประธานาธิบดีแห่งสหรัฐอเมริกา เพอร์เซลล์ได้เข้าไปทดสอบบทก่อนที่จะเริ่มในส่วนโปรดักชัน 3 วัน และเป็นนักแสดงคนสุดท้ายที่จะได้รับบทสำคัญนี้[19] เขาเข้ามาทดสอบบทขณะที่รับบทเป็น ทอมมี ราเว็ตโตใน North Shore หลังจากที่ได้ร่วมงานกับจอห์น โด เขามีความสัมพันธ์ที่ดีกับช่องฟ็อกซ์ หลังจากนั้นเขาก็ได้สคริปต์บทนักบินใน แผนลับแหกคุกนรก[3] ในตอนแรก เชอริงคิดว่าเพอร์เซลล์ดู "หวานไป" หลังจากออดิชันแล้วเขาก็เปลี่ยนทรงผมและทำสีผิวสีแทน อย่างไรก็ตามเพอร์เซลล์ได้รับบทบาทนี้และไปถ่ายทำวันแรกโดยโกนผมทิ้ง ซึ่งทำให้เชอริงดูประหลาดใจกับภาพที่เขาคิดไว้ในหัวกับ 2 นักแสดงนำ[20]
• เวนท์เวิร์ท มิลเลอร์ (อังกฤษ: Wentworth Miller) แสดงเป็น ไมเคิล สกอฟิลด์ (อังกฤษ: Michael Scofield) : ไมเคิลเป็นน้องชายของลินคอล์นและทำงานเป็นวิศวกรโครงสร้างก่อนที่จะเข้ามาช่วยเหลือพี่ชายของเขา ไมเคิลได้วางแผนการอันซับซ้อนช่วยพี่ชายออกจากคุก ในบทสัมภาษณ์พอล เชอริงเขาพูดว่านักแสดงหลายคนที่มาทดสอบบทนี้ "จะแสดงดูลึกลับ ซึ่งเขาว่ามันดูน่าเบื่อและผิด"[20] ก่อนที่จะเริ่มภาคการผลิต มิลเลอร์เข้ามาทดสอบบทและประทับใจเชอริงในการแสดง เขาได้รับเลือกในวันต่อมา[19]
• โรบิน ทันนีย์ (อังกฤษ: Robin Tunney) แสดงเป็น เวโรนิกา โดโนแวน (อังกฤษ: Veronica Donovan) : เวโลนิกาเป็นเพื่อนในวัยเด็กของไมเคิลและลินคอล์น ตัดสินใจที่จะรื้อฟื้นคดีของลินคอล์นใหม่ตามคำขอร้องของไมเคิล เธอกลายมาเป็นทนายของลินคอล์นและเป็นตัวละครหลักในฤดูกาลแรก
• มาร์ชาลล์ ออลแมน (อังกฤษ: Marshall Allman) แสดงเป็น แอล. เจ. เบอร์โรวส์ (อังกฤษ: L. J. Burrows) : แอล. เจ. เป็นลูกชายของลินคอล์น เบอร์โรวส์ที่ได้รับผลกระทบจากการตัดสินความตายของพ่อเขา เขาอยู่ในสถานการณ์บีบบังคับให้ต้องซ่อนตัว และเป็นเป้าหมายของคนที่ต้องการให้ลินคอล์นตาย
• อเมารี โนลาสโก (อังกฤษ: Amaury Nolasco) แสดงเป็น เฟอร์นานโด ซุเครอ (อังกฤษ: Fernando Sucre) : ซูเครเป็นเพื่อนร่วมห้องในคุกฟ็อกซ์ริเวอร์เสตต ได้พัฒนาเป็นเพื่อนของไมเคิล และได้เป็นกลุ่มเดียวกันกับไมเคิลและลินคอล์น ตัวละครนี้มีความต้องการที่จะกลับไปคืนดีกับแฟนสาวของเขา หลังจากที่ได้รับบททดลอง โนลาสโกคิดว่า "เป็นบทที่ล้มเหลวที่คนดูไม่ได้ต้องการ" หลังจากที่เริ่มในภาคผลิต เขายอมรับว่าเขาไม่ชอบอ่านบท โนลาสโกก็ประหลาดใจว่ามันทำให้เขาพลิกบทไปมา หลังจากออดิชันครั้งสุดท้าย โนลาสโกก็รู้สึกตื่นเต้นที่พอล เชอริงบอกกับเขาว่าเขาเป็นตัวเลือกที่เขาชื่นชอบ ซึ่งต่อมาเขาก็ได้รับบทนี้[21]
• โรเบิร์ต เน็ปเปอร์ (อังกฤษ: Robert Knepper) แสดงเป็น ธีโอดอร์ "ที-แบก" แบกเวลล์ (อังกฤษ: Theodore "T-Bag" Bagwell) : ที-แบกปรากฏตัวในทั้ง 5 ฤดูกาล ที่มีบุคลิกเจ้าเล่ห์ ดูรุนแรง อารมณ์แปรปรวน ถูกดูถูกจากคนรอบข้างเขาถูกตัดสินจำคุกตลอดชีวิตด้วยคดีฆ่าข่มขืน
• ปีเตอร์ สตอร์แมร์ (อังกฤษ: Peter Stormare) แสดงเป็น จอห์น อบรุซซิ (อังกฤษ: John Abruzzi) : เป็นผู้นำแก๊งค์มาเฟียในชิคาโก ที่เข้ามาเป็นผู้นำในคุกฟ็อกริเวอร์สเตด เขาเตรียมเครื่องบินไว้สำหรับการหนีออกจากคุกตามแผนของไมเคิล แลกเปลี่ยนกับที่สถานที่ของพยานในคดีของเขา
• ร็อกมอนด์ ดันบาร์ (อังกฤษ: Rockmond Dunbar) แสดงเป็น เบนจามิน ไมลส์ "ซี-โน้ต" แฟรงกลิน (อังกฤษ: Benjamin Miles "C-Note" Franklin) : เกิดในครอบครัวอันเลวร้าย ซี-โน้ตเข้าไปอยู่ในคุกฟอกซ์ริเวอร์และเมื่อรู้ความลับจากไมเคิลว่าจะแหกคุกออกไป เขาจึงขู่ว่าจะเปิดโปงความลับ เขามีบทบาทสำคัญในฤดูกาลที่ 1 และ 2
• เวด วิลเลียมส์ (อังกฤษ: Wade Williams) แสดงเป็น แบรด เบลลิก (อังกฤษ: Brad Bellick) : เขาปรากฏตัวในทั้ง 4 ฤดูกาล เบลลิกเป็นหัวหน้าเจ้าหน้าที่ราชทัณฑ์ที่ฟอกซ์ริเวอร์ หลังจากที่ได้อ่านบท วิลเลียมส์ไม่ต้องการที่จะพรรณาถึงบทเบลลิกเพราะตัวละครเลวร้าย ที่เขารู้สึกไม่ชอบเพราะด้วยความที่เขามีลูกสาววัย 4 ขวบ อย่างไรก็ตามผู้จัดการของเขาก็ได้ชักชวนให้มาออดิชัน และเขาก็ได้รับบทบาทเป็นเบลลิก[21]
• ซาราห์ เวย์น แคลลียส์ (อังกฤษ: Sarah Wayne Callies) แสดงเป็น ซารา แทนเครดิ (อังกฤษ: Sara Tancredi) : :ซาราเป็นหมอที่ทำงานอยู่ในคุกฟ็อกซ์ริเวอร์และเป็นลูกสาวของผู้ว่าการรัฐอิลลินอยส์ ที่มีจุดเชื่อมโยงกับโครงเรื่องที่นำลินคอล์นสู่คุกฟ็อกซ์ริเวอร์ เธอหลงชอบไมเคิล เธอช่วยเหลือนักโทษออกจากคุกและได้มีส่วนในการหนีหลังจากนั้นเธอก็ท้องกับสโคฟิลด์ แคลลียส์เป็นนักแสดงหญิงคนแรกที่ผู้สร้างเห็นในการทดสอบบทสำหรับบท ซารา แทนเครดิ นี้[19] และก็เป็นคนแรกที่ได้รับบทสำคัญนี้[22]
• พอล อเดลสไตน์ (อังกฤษ: Paul Adelstein) แสดงเป็น พอล เคลเลอร์แมน (อังกฤษ: Paul Kellerman) : เคลเลอร์แมนเป็นนักสืบลับของซีเครตเซอร์วิต ทำงานให้กับรองประธานาธิบดีเพื่อให้มั่นใจได้ว่าแผนโยนความผิดให้ลินคอล์นที่วางไว้จะเป็นไปได้ด้วยดี แต่ท้ายสุดท้ายจากบทผู้ร้ายทำให้พลิกมาเป็นพวกของไมเคิลและลินคอล์น บทนี้เป็นบทสำคัญในฤดูกาลแรกและฤดูกาลที่ 2
• วิลเลียม ฟิชต์เนอร์ (อังกฤษ: William Fichtner) แสดงเป็น อเล็กซานเดอร์ มาโฮน (อังกฤษ: Alexander Mahone) : เป็นนักสืบเอฟบีไอในฤดูกาลที่ 2 มาโฮนได้รับคำมอบหมายให้มาหาผู้หลบหนี ซึ่งต้องชิงไหวชิงพริบกับไมเคิล ภูมิหลังของเขาไม่ได้ถูกเปิดเผย
• โรเบิร์ต วิสดอม (อังกฤษ: Robert Wisdom) แสดงเป็น เลเชโร (อังกฤษ: Lechero) : เป็นตัวละครสำคัญในฤดูกาลที่ 3 เขาเป็นนักโทษจากโซนาและเป็นคนพ่อค้ายาคนสำคัญของปานามา
• คริส แวนซ์ (อังกฤษ: Chris Vance) แสดงเป็น เจมส์ วิสท์เลอร์ (อังกฤษ: James Whistler) : วิสท์เลอร์ถูกคุมขังในคุกโซนาจากคดีฆาตกรรมลูกชายของนายกเทศมนตรีปานามาซิตี้และปรากฏตัวเป็นตัวละครสำคัญในฤดูกาลที่ 3
• โจดิ ลิน โอ'คีฟ (อังกฤษ: Jodi Lyn O'Keefe) แสดงเป็น เกร็ตเชน มอร์แกน (อังกฤษ: Gretchen Morgan) : ในชื่อ ซูซาน บี. แอนโธนี เขาเป็นพนักงานบริษัทที่ทำงานให้ความสะดวกในการหลบหนีของเจมส์ วิสเซิล
• ดาเนย์ การ์เซีย (อังกฤษ: Danay Garcia) แสดงเป็น โซเฟีย ลูโก (อังกฤษ: Sofia Lugo) : โซเฟียปรากฏในฤดูกาลที่ 3 ในฐานะแฟนสาวของวิสเซิล
• ไมเคิล ราพาพอร์ต (อังกฤษ: Michael Rapaport) แสดงเป็น โดนัลด์ เซลฟ์ (อังกฤษ: Donald Self) : เซลฟ์เป็นนักสืบพิเศษอยู่ในโฮมแลนด์เซคิวริตี
• เลนส์ การ์ริสัน (อังกฤษ: Lane garrison) แสดงเป็น เดวิด "ทวีเนอร์" อโพลสกี้ (อังกฤษ: David "Tweener" Apolski) นักโทษในคดีปล้นทรัพย์เป็นหนึ่งในกลุ่มฟ็อกริเวอร์ 8 (กลุ่มผู้หลบหนีของสโคฟิลด์) มีบทบาทในฤดูกาลที่ 1 กับฤดูกาลที่ 2 แต่สุดท้ายถูกมาโฮนฆ่าทิ้งริมทางขณะถูกควบคุมตัวกลับฟ็อกซ์ริเวอร์