มีหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่า แม่น้ำตรังเป็นเส้นทางการคมนาคมมาเป็นเวลากว่าพันปีแล้ว โดยมีการค้นพบพระพิมพ์ดินดิบ ที่ถ้ำเขาขาว เขาสาย เขาปินะ อำเภอห้วยยอด และเขาวิเศษ อำเภอวังวิเศษ แสดงให้เห็นว่าผู้คนจากอินเดีย ที่นับถือพุทธศาสนานิกายมหายานได้เดินทางผ่าน และแวะพักบริเวณแถบนี้ก่อนจะข้ามไปฝั่งตะวันออก ซึ่งมีอาณาจักรศรีวิชัยรุ่งเรืองอยู่ในช่วงพุทธศตวรรษ 12-15

กระทั่งสมัยอยุธยาพบหลักฐานเอกสารที่ระบุว่า โปรตุเกสได้เข้ามาติดต่อกับไทยสมัยสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 2 โดยเดินทางผ่านเมืองตรังถึง 2 ครั้ง ในช่วงปี พ.ศ. 2054-2057 และยังมีหลักฐานจารึกที่เขาสามบาตร ที่ระบุว่าเมื่อ พ.ศ. 2157 ตรงกับสมัยพระเอกาทศรถ มีกรมการเมือง และชาวบ้านมาร่วมฉลองบุญกุศลที่ เขาสระบาป แสดงถึงความเจริญของเมืองที่ตั้งอยู่ริมฝั่งแม่น้ำตรัง

การขยายตัวของเมือง มีการโยกย้ายเมืองตามลำน้ำของแม่น้ำตรังเรื่อยมาจากทางทิศเหนือลงมาจนกระทั่งสิ้นสุดลงที่ ควนธานี ที่ตั้งเมืองตร้งในสมัยรัชกาลที่ 5 โดยจุดเริ่มต้นของการตั้งเมืองอยู่ที่ ปากคลองปาง ซึ่งสังเกตดูได้จากความโอ่อ่าของวัด เช่น วัดถ้ำพระพุทธ วัดคีรีวิหาร วัดย่านเกลื่อน แต่ด้วยลักษณะภูมิประเทศติดภูเขา ทำการเกษตรได้น้อย ผู้คนจึงอพยพลงมาตามลำน้ำ และตั้งเมืองใหม่ที่ ตำบลลำภูรา ซึ่งมีหลักฐานบันทึกไว้ว่าเมืองภูราตั้งอยู่ทั้งฝั่งตะวันออกและตะวันตกของแม่น้ำตรัง ด้วยสาเหตุเดิมที่พื้นที่เมืองภูราเป็นควนสูง ๆ ต่ำ ๆ ทำนาไม่พอกิน จึงย้ายมายัง นาแขก และจนถึง ควนธานีตามลำดับ

ราวปีพ.ศ. 2367 มีการตั้งชุมชนริมฝั่งแม่น้ำตรังโดยชาวจีนที่มาจากปีนัง ล่องเรือเข้ามาทางปากแม่น้ำตรัง และได้อาศัยแม่น้ำเป็นเส้นทางในการทำการค้า จึงได้ชื่อว่า ชุมชนท่าจีน และเรียกแม่น้ำที่ไหลผ่านช่วงนี้ว่า คลองท่าจีน โดยเส้นทางการค้าหลักในยุคนั้นอาศัยการล่องเรือเลาะมาทางคลองปอนสู่คลองห้วยยาง และมาขึ้นฝั่งที่ตำบลทับเที่ยง อำเภอเมืองตรัง