หลังจากโลกเวทมนตร์รับรู้ว่าลอร์ดโวลเดอมอร์ได้กลับคืนสู่โลกเวทมนตร์อีกครั้ง ผู้คนต่างหวาดกลัวและมีข่าวการหายตัวไปของผู้คนออกมาเรื่อยๆ ภาพยนตร์เปิดฉากด้วยการถล่มสะพานมิลเลนเนียมของเหล่าผู้เสพความตายและฉากลักพาตัวโอลลิแวนเดอร์จากตรอกไดแอกอนซึ่งในหนังสือมีการบรรยายไว้สั้นๆ เพียงไม่กี่บรรทัด และฉากการทำปฏิญาณไม่คืนคำของเซเวอร์รัส สเนปและนาร์ซิสซา มัลฟอย

ดัมเบิลดอร์ได้ดึงตัวแฮร์รี่จากสถานีรถไฟเซอร์ไบตันแถบชานเมืองเพื่อเดินทางไปเชื้อเชิญให้ฮอเรซ ซลักฮอร์น อดีตอาจารย์สอนวิชาปรุงยาของโรงเรียนฮอกวอตส์กลับมาสอนอีกครั้ง แต่พอทั้งคู่เดินทางไปถึงกลับพบว่าข้าวของในบ้านถูกทำลายเสียหาย ภายหลังจึงรู้ว่าเป็นฝึมือตบตาของซลักฮอร์นเอง ในตอนแรกนั้นซลักฮอร์นยังยืนยันที่จะไม่กลับ แต่เมื่อได้คุยกับแฮร์รี่เป็นเวลาสั้นๆ ในที่สุดซลักฮอร์นก็ยอมกลับไปสอน เพราะเชื่อว่าตนจะปลอดภัยกว่าเมื่ออยู่ที่ฮอกวอตส์

หลังจากนั้นแฮร์รี่ได้ย้ายไปพักที่บ้านของรอนและพบกับเฮอร์ไมโอนี่ที่บ้านโพรงกระต่าย แฮร์รี่พบว่าตนถูกสื่อต่างๆ เรียกว่า "คนที่ถูกเลือก" และรู้สึกว่าตนหลงรักจินนี่ น้องสาวของรอน วันหนึ่งแฮร์รี่และเพื่อนไปซื้อของที่ตรอกไดแอกอนและพบว่าเดรโก มัลฟอยกับแม่มีพฤติกรรมน่าสงสัยจึงได้แอบตามมัลฟอยไปที่ร้านบอร์เจ็นและเบิร์กส์ในตรอกน็อคเทิร์นและได้พบว่ามัลฟอยชี้ไปที่สิ่งหนึ่งคล้ายตู้ที่เขาอยากให้บอร์เจ็นซ่อมให้ แฮร์รี่สงสัยว่ามัลฟอยเป็นผู้เสพความตายแต่ก็ถูกรอนและเฮอร์ไมโอนี่ต่อว่าว่าแฮร์รี่คิดมากไป

เจ้าชายเลือดผสม

ที่ฮอกวอตส์ แฮร์รี่ได้พบกับหนังสือวิชาปรุงยาของเจ้าชายเลือดผสม และพบว่าในนั้นมีวิธีการปรุงยาที่ถูกต้องและแม่นยำกว่าวิธีที่ไลเบเชียว โบเรจ ผู้แต่งเขียนไว้ แฮร์รี่จึงปรุงน้ำยาตายทั้งเป็นได้ดีที่สุดและได้รับน้ำยานำโชคเป็นรางวัล หลังจากนั้นดัมเบิลดอร์เริ่มสอนพิเศษแก่แฮร์รี่เป็นการส่วนตัวโดยการให้ดูความทรงจำเกี่ยวกับโวลเดอมอร์ในสมัยวัยเด็ก ดัมเบิลดอร์ก็พร่ำบอกแฮร์รี่ว่าความทรงจำเหล่านี้จะเป็นหนทางที่แฮร์รี่สามารถหาจุดอ่อนกำจัดโวลเดอมอร์ได้

ในวันหยุดฮอกส์มี้ด แคตี้ เบลล์ นักเรียนบ้านกริฟฟินดอร์ถูกสร้อยต้องคำสาปจนหมดสติ แฮร์รี่คิดว่าเป็นฝีมือของมัลฟอย ในการแข่งขันควิดดิช รอนสามารถป้องกันประตูได้ทุกลูกทำให้กริฟฟินดอร์ชนะการแข่งขันอย่างขาดลอย คืนนั้นรอนคบกับลาเวนเดอร์ บราวน์อย่างเปิดเผยด้วยการจูบเธอ ทำให้เฮอร์ไมโอนี่เสียใจมาก ในงานเลี้ยงคริสต์มาสของซลักฮอร์น แฮร์รี่เห็นมัลฟอยพยายามที่จะแอบเข้ามาในงานแต่ถูกจับได้ หลังจากนั้นแฮร์รี่ได้ไปแอบฟังสเนปและมัลฟอยคุยกันและพบว่ามัลฟอยกำลังทำภารกิจให้ใครบางคนอยู่

บนรถไฟขากลับวันคริสต์มาส แฮร์รี่เล่าเรื่องที่ตนประสบให้รอนฟัง รอนตกใจมากและบอกแฮร์รี่ว่าบ้ามากที่สเนปจะทำปฏิญาณไม่คืนคำ หากคืนคำก็จะตายทันที ที่บ้านโพรงกระต่าย แฮร์รี่ได้ปรึกษาเรื่องนี้กับท็องส์และลูปิน ลูปินย้ำให้แฮร์รี่เชื่อใจสเนปเพราะดัมเบิลดอร์เชื่อใจเขา คืนนั้นแฮร์รี่กำลังจะได้จูบจินนี่ แต่ก็ถูกขัดจังหวะโดยเบลลาทริกซ์ เลสแตรงจ์ ผู้ที่แฮร์รี่เคียดแค้นอย่างยิ่ง กับเฟนเรีย เกรย์แบ็ก มนุษย์หมาป่าชื่อกระฉ่อน ได้บุกทำลายบ้านโพรงกระต่ายเสียยับเยิน

ความลับของซลักฮอร์น

เมื่อกลับฮอกวอตส์ แฮร์รี่ได้เข้าไปในความทรงจำของซลักฮอร์นและพบว่าโวลเดอมอร์กำลังซักถามถึงเรื่องฮอร์ครักซ์ ซึ่งแฮร์รี่ไม่รู้จักแม้แต่น้อย แต่ความทรงจำถูกดัดแปลงเพราะซลักฮอร์นต้องการลบล้างความผิดที่เขาทำไว้ในอดีต ดัมเบิลดอร์จึงขอร้องให้แฮร์รี่ขอความทรงจำที่แท้จริงจากซลักฮอร์น แต่ครั้งแรกก็ถูกปฏิเสธเสียแล้ว วันหนึ่งแฮร์รี่เห็นรอนพร่ำเพ้อถึงโรมิลด้า เวนจึงรู้ว่ารอนถูกยาเสน่ห์จึงพารอนไปให้ซลักฮอร์นแก้พิษยาให้ แต่รอนกลับถูกยาพิษในเหล้าสมุนไพรและเกือบเอาตัวไม่รอด ระหว่างที่รอนสลบอยู่ที่ห้องพยาบาล รอนได้ละเมอถึงเฮอร์ไมโอนี่ ลาเวนเดอร์คิดว่ารอนนอกใจเธอจึงได้เลิกกับรอนโดยที่รอนไม่รู้ตัว

ไม่นานนัก แคตี้ก็กลับมา แฮร์รี่เดินเข้าไปซักถามเธอก็ตอบทันทีว่าจำคนที่สะกดใจเธอไม่ได้ ขณะนั้นมัลฟอยเดินเข้ามาพอดี เมื่อเห็นสีหน้าของแฮร์รี่และแคตี้ก็รีบแจ้นออกไปจากห้องโถงใหญ่ เข้าไปในห้องน้ำและร้องไห้ แฮร์รี่ที่ตามไปติดๆ ก็แอบฟังมัลฟอยและเดินเข้าไปโดยที่ไม่รู้ตัว มัลฟอยเห็นเขาไม่รอช้ายิงคาถาใส่ สู้กันอยู่สักพักแฮร์รี่จึงใช้คาถาเซ็กตัมเซมปร้า คาถาของเจ้าชายเลือดผสม ทำให้มัลฟอยได้รับบาดเจ็บสาหัส สเนปเข้ามาพบและช่วยรักษาแผลให้มัลฟอย แฮร์รี่รู้สึกว่าถูกสเนปอ่านใจและรู้ที่มาของคาถานั้นแล้ว จึงคิดจะนำหนังสือของเจ้าชายเลือดผสมไปซ่อนโดยจินนี่เป็นคนเอาไปซ่อนให้ในห้องต้องประสงค์ ทั้งคู่จูบกันในห้องนั้น แฮร์รี่และจินนี่จึงเริ่มคบกัน

แฮร์รี่รู้สึกดีขึ้นหลังจากการจูบ แต่เขาก็ยังเอาความทรงจำมาจากซลักฮอร์นไม่ได้ จนกระทั่งรอนแอบถองเขาจึงนึกออกว่าตนมีน้ำยานำโชคจึงได้ใช้มันและไปที่กระท่อมแฮกริด ระหว่างทางเจอซลักฮอร์น จึงได้เชิญไปกระท่อมแฮกริดด้วย เมื่อไปถึง แฮกริดกำลังจะฝังอาราก็อก แมงมุมของเขาและเพื่อนเก่าแก่ ซลักฮอร์นจึงกล่าวอวยพรและขอเก็บพิษแมงมุม เมื่อพลบค่ำแฮกริดและซลักฮอร์นดื่มสุราจนเมามาย แฮร์รี่จึงได้โอกาสขอร้องซลักฮอร์นให้มอบความทรงจำเพื่อแม่ของเขา ในที่สุดแฮร์รี่ก็ได้มันมาแล้วนำไปให้ดัมเบิลดอร์ทันที ในที่สุดก็ได้รู้ความจริงว่าโวลเดอมอร์เป็นผู้สร้างฮอร์ครักซ์เพื่อเก็บเศษเสี้ยววิญญาณของเขาไว้ แฮร์รี่จึงสัญญากับดัมเบิลดอร์ว่าจะไปตามหาฮอร์ครักซ์ด้วยกัน

วาระสุดท้าย

วันหนึ่งในฤดูใบไม้ผลิ ดัมเบิลดอร์นัดแฮร์รี่มาเจอบนหอดูดาว และพาแฮร์รี่ไปยังถ้ำลึกลับที่เชื่อว่าเก็บฮอร์ครักซ์ชิ้นหนึ่งไว้ ภายใต้เงื่อนไขข้อเดียวคือเขาต้องเชื่อฟังคำสั่งของดัมเบิลดอร์ทุกประการ ทั้งสองมาถึงใจกลางถ้ำที่มีทะเลสาบ ดัมเบิลดอร์เรียกเรือขึ้นมาจากน้ำ ทั้งสองมาถึงเกาะกลางทะเลสาบและพบว่าฮอร์ครักซ์ ซึ่งเป็นล็อกเกตของซัลลาซาร์ สลิธีริน นอนอยู่ก้นบึ้งของอ่างคริสตัล มีน้ำยาอยู่เต็มอ่างคอยป้องกันล็อกเกต ดัมเบิลดอร์ขอให้แฮร์รี่ตักน้ำยาให้เขาดื่มจนกว่าจะหมด ดัมเบิลดอร์ทุกข์ทรมานอย่างมาก เมื่อเสร็จสิ้นแฮร์รี่จึงพยายามตักน้ำให้ดัมเบิลดอร์ แต่อินเฟอไร ซากศพเดินได้นับร้อยผุดขึ้นจากน้ำและลากแฮร์รี่ลงสู่ก้นทะเลสาบ โชคดีที่ดัมเบิลดอร์ฟื้นสติทันและเสกวงแหวนไฟไล่อินเฟอไร ทั้งสองจึงออกมาจากถ้ำและหายตัวไปยังหอดูดาว

คืนนั้น มัลฟอยที่เพิ่งฟื้นจากบาดแผลแอบย่องออกมาจากห้องพยาบาลเงียบๆ แล้วมุ่งหน้าไปยังห้องต้องประสงค์ที่เขาขลุกอยู่ตลอดปี พาผู้เสพความตายจำนวนหนึ่งเข้ามาผ่านตู้อันตรธานที่เขาซ่อมเสร็จ เมื่อดัมเบิลดอร์กับแฮร์รี่มาถึงก็รู้สึกได้ถึงอันตราย ดัมเบิลดอร์ให้แฮร์รี่หลบอยู่ข้างล่างและถูกมัลฟอยปลดไม้กายสิทธิ์ทันทีที่แฮร์รี่ซ่อนตัวเสร็จ ซึ่งเป็นที่มาของเจ้าของไม้กายสิทธ์เอลเดอร์ ดัมเบิลดอร์พยายามโน้มน้าวมัลฟอยจนเกือบสำเร็จแล้วเมื่อผู้เสพความตายขึ้นมาถึงชั้นบนของหอ แฮร์รี่พยายามต่อสู้จากข้างล่างแต่ก็ถูกสเนปชี้ไม้ห้าม แฮร์รี่จึงได้แต่มองเหตุการณ์จากข้างล่าง ดัมเบิลดอร์อ้อนวอนสเนป สเนปจึงใช้คำสาปพิฆาต อะวาดา เคดาฟ-รา ปลิดชีวิตดัมเบิลดอร์ตกหอไป

สเนปพามัลฟอยและพวกหนีทางประตูหน้า เบลลาทริกซ์ได้เสกตรามารขึ้นฟ้า ทำลายห้องโถงใหญ่พังพินาศและเสกกระท่อมแฮกริดให้ลุกเป็นไฟ แฮร์รี่ตามมาทันและประจันหน้ากับสเนป แฮร์รี่สู้ด้วยคาถา เซ็กตัมเซ็มปร้า ของเจ้าชายเลือดผสมแต่ก็ถูกสเนปปัดได้ ก่อนจากกัน สเนปได้เปิดเผยตัวเองว่าเป็นเจ้าชายเลือดผสม แฮร์รี่กล้าดียังไงถึงใช้คาถาของเขามาฆ่าตัวเขาเอง แล้วก็หลบหนีไป แฮร์รี่มาถึงจุดที่ศพของดัมเบิลดอร์นอนอยู่ ห้อมล้อมด้วยนักเรียนและคณาจารย์ที่โศกเศร้า แฮร์รี่พบว่าฮอร์ครักซ์เป็นของปลอม ของจริงถูกช่วงชิงโดยชายชื่อ ร.อ.บ.

ในตอนจบแฮร์รี่ รอนและเฮอร์ไมโอนี่อยู่ที่หอคอย แฮร์รี่กล่าวว่าเขาจะกลับมาที่นี่อีกและจะไม่ออกไปตามหาฮอร์ครักซ์ที่เหลือ รอนและเฮอร์ไมโอนี่จะไปด้วยแฮร์รี่จึงนำถุงยางของปลอมที่มีจดหมายจากบุคคลลึกลับ ร.อ.บ.ที่มีความว่าเขาได้นำล็อกเกตของจริงไปซ่อนและกำลังจะทำลายมัน สิ่งที่พวกแฮร์รี่ทำไปไม่เชิง สูญเปล่าพวกเขายังพอมีความหวัง ความหวังที่จะกำจัดโวลเดอมอร์