การผลิตบัณฑิตในหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิตมีจุดประสงค์หลักเพื่อมุ่งผลิตแพทย์ที่มีความรู้ความเชี่ยวชวญในการรักษาผู้ป่วย ทั้งนี้ในการศึกษาวิชาแพทยศาสตร์ ได้แบ่งออกเป็นสามช่วงหลัก ๆ คือ ชั้นเตรียมแพทย์ ชั้นปรีคลินิก และ ชั้นคลินิก โดยชั้นเตรียมแพทย์จะเป็นการศึกษาวิชาพื้นฐานจากคณาจารย์สาขาวิทยาศาสตร์ สังคมศาสตร์ และ ศิลปศาสตร์ ส่วนคณาจารย์ระดับชั้นคลินิกอาจารย์แพทย์ผู้เชี่ยวชาญสาขาเฉพาะทางต่าง ๆ

สำหรับการศึกษาในช่วงชั้นพรีคลินิก โรงเรียนแพทย์หลาย ๆ สถาบันมีคณาจารย์ที่มีวุฒิปริญญาโทหรือปริญญาเอกในสาขานั้น ๆ มาทำการสอน ซึ่งบางครั้งอาจทำให้เกิดความไม่เชื่อมโยงกันระหว่างเนื้อหาที่นักศึกษาต้องนำไปใช้ในระดับคลินิก การมีอาจารย์ที่มีคุณวุฒิทั้งแพทยศาสตรบัณฑิตและปริญญาเอกร่วมสอนด้วยในระดับปรีคลินิกจึงเป็นการเชื่อมโยงการศึกษาวิชาแพทย์ในส่วนของวิทยาศาสตร์การแพทย์พื้นฐานได้ ทั้งนี้บัณฑิตแพทย์ที่สนใจจะมาเป็นอาจารย์ในโรงเรียนแพทย์หรือทำงานวิจัยในด้านวิทยาศาสตร์การแพทย์มีจำนวนน้อยเมื่อเทียบกับผู้สำเร็จการศึกษาในแต่ละปีการศึกษา ทำให้เกิดความขาดแคลนอาจารย์แพทย์และแพทย์นักวิจัย ในขณะเดียวกันคุณภาพของสถาบันแพทยศาสตร์ของไทยนอกจากความเป็นเลิศด้านการดูแลรักษาแล้ว ยังต้องมีมาตฐานการเรียนการสอนที่เป็นสากลและมีผลงานวิจัยขั้นสูง ซึ่งเกณฑ์การรับอาจารย์ในมหาวิทยาลัยจะต้องมีอาจารย์ที่มีคุณวุฒิปริญญาเอกอยู่ด้วย ดังนั้น หากมิได้วางแผนเพื่อป้องกันการขาดแคลนบุคลากรในลักษณะดังกล่าว ก็จะส่งผลกระทบต่อการเรียนการสอนและมาตรฐานทางวิชาการในสถาบันแพทยศาสตร์ของไทยในอนาคตได้[1]

มหาวิทยาลัยมหิดล จึงได้เริ่มโครงการเพื่อผลิตอาจารย์แพทย์ขึ้นในปี พ.ศ. 2533 ใช้ชื่อโครงการว่า "โครงการผลิตอาจารย์แพทย์"[2] โดยมหาวิทยาลัยได้จัดทำโครงการความร่วมมือระหว่าง มหาวิทยาลัยมหิดล กับ China Medical Board ในปี พ.ศ. 2532 ซึ่งมีทุนเริ่มต้น รวมทั้งสิ้น 850,000 เหรียญสหรัฐ โดยแบ่งเป็นทุนที่ได้รับเงินอุดหนุนจาก China Medical Board จำนวน 350,000 เหรียญสหรัฐ และงบประมาณสนับสนุนจากมหาวิทยาลัยมหิดล 500,000 เหรียญสหรัฐ ต่อมาในปี พ.ศ. 2545 เงินร่วมทุนดังกล่าวได้หมดลง มหาวิทยาลัยจึงอนุมัติให้ใช้เงินรายได้จากมหาวิทยาลัยเป็นเงินสนับสนุนในโครงการฯ จนถึงปัจจุบัน[1]

ในครั้งแรกมหาวิทยาลัยคัดเลือกนักศึกษาที่มีผลการเรียนดีเด่น มีความสนใจอาชีพอาจารย์และการทำวิจัย จากนักศึกษาแพทย์ชั้นปีที่ 2 จากคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล และ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี เพื่อเข้าศึกษาในโครงการ โดยนักศึกษากลุ่มนี้จะลงทะเบียนวิชาในหลักสูตรวิทยาศาสตรบัณฑิตในภาคฤดูร้อน เพิ่มเติมจากการเรียนในหลักสูตรแพทยศาสตรบัณฑิตปกติ เมื่อจบชั้นปีที่ 3 แล้ว นักศึกษากลุ่มนี้จะแยกออกมาศึกษาและฝึกการทำวิจัยเบื้องต้น เพื่อได้ปริญญาตรีวิทยาศาสตรบัณฑิต (วท.บ.) สาขาวิทยาศาสตร์การแพทย์ จากคณะวิทยาศาสตร์ จากนั้นมหาวิทยาลัยจะส่งเข้าศึกษาระดับปริญญาเอกสาขาวิชาต่าง ๆ ด้านวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่นักศึกษาสนใจ เมื่อสำเร็จได้ปริญญาปรัชญาดุษฎีบัณฑิตแล้ว จึงกลับเข้าศึกษาในระดับชั้นคลินิกในคณะต้นสังกัดเดิมจนจบได้ปริญญาแพทยศาสตรบัณฑิต รวมระยะเวลาการศึกษาทั้งสิ้น 9 ถึง 12 ปี

ต่อมาโครงการได้รับนักศึกษาจากคณะอื่น ๆ ที่มีการเรียนการสอนหลักสูตรปริญญาตรี 6 ปี เช่นนักศึกษาแพทย์จากวิทยาลัยแพทยศาสตร์กรุงเทพมหานคร อดีตสถาบันสมทบของมหาวิทยาลัยมหิดล เข้าศึกษาในโครงการ ในปีการศึกษา 2551 ได้รับนักศึกษาจากคณะทันตแพทยศาสตร์เข้าร่วมโครงการฯ[3] จึงมีการเปลี่ยนชื่อเป็น "โครงการผลิตอาจารย์แพทย์และอาจารย์ทันตแพทย์" และในปีการศึกษา 2558 ได้รับนักศึกษาจากคณะเภสัชศาสตร์เข้าร่วมโครงการ จึงมีการใช้ชื่อโครงการว่า "โครงการผลิตอาจารย์แพทย์ อาจารย์ทันตแพทย์ และ อาจารย์เภสัชกร"[4] ซึ่งต่อมาทางกรรมการนโยบายโครงการมีแนวคิดที่จะรับนักศึกษาจากคณะสัตวแพทยศาสตร์เข้าศึกษาในโครงการ จึงมีการเปลี่ยนชื่อโครงการเป็น "โครงการทุนมหิดลวิทยาจารย์" ดังปัจจุบัน