ในช่วงปี พ.ศ. 2537 รัฐบาลในขณะนั้นมีนโยบายที่จะแก้ไขปัญหาการขาดแคลนแพทย์ในส่วนภูมิภาค โดยให้มีการผลิตแพทย์เพิ่มและกระจายแพทย์ลงสู่ภูมิภาคให้มากขึ้น จัดทำโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบทขึ้น (The Collaborative Project to Increase Production of rural Doctor; CPIRD) คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบให้กระทรวงสาธารณสุขร่วมมือกับทบวงมหาวิทยาลัย ดำเนินการโครงการ ผลิตแพทย์เพื่อชาวชนบท[2]

จากแนวทางดังกล่าว ทำให้ศาสตราจารย์นายแพทย์อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ หนึ่งในคณะกรรมการอำนวยการกลุ่มสถาบันแพทยศาสตร์แห่งประเทศไทย; กสพท. (ชุดก่อตั้ง) ซึ่งงานส่วนหนึ่งคือ การประสานงานเรื่องโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท และในขณะนั้นท่านก็ดำรงตำแหน่งคณบดีคณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี จึงเป็นผู้ผลักดันแนวคิดในความร่วมมือการผลิตแพทย์ระหว่างกระทรวงสาธารณสุขและมหาวิทยาลัยมหิดล ในโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท นี้ด้วย

ปี พ.ศ. 2540 เนื่องด้วย มหาวิทยาลัยมหิดล มีโรงพยาบาลที่เป็นโรงเรียนแพทย์ในสังกัดอยู่ 2 แห่ง ได้แก่ คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล และ คณะแพทยศาสตร์โรงพยาบาลรามาธิบดี ซึ่งในขณะนั้น โรงเรียนแพทย์ทั้งสองแห่งไม่สามารถรองรับนักศึกษาแพทย์โครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบทได้ ในการประชุมสภามหาวิทยาลัยมหิดล ครั้งที่ 280 มีมติอนุมัติให้รับ โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา สังกัดสถาบันพระบรมราชชนก สำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข เป็นสถาบันสมทบของมหาวิทยาลัยมหิดล ซึ่งทางมหาวิทยาลัยรับผิดชอบดำเนินการคัดเลือกนักศึกษา และจัดการเรียนการสอนนักศึกษาโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท มหาวิทยาลัยมหิดล รุ่นแรกจำนวน 16 คน โดยในระดับปรีคลินิกชั้นปีที่ 1-3 มีคณะวิทยาศาสตร์เป็นผู้ดำเนินการ และฝ่ายการศึกษาเป็นผู้ประสานงาน ส่วนทางโรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมารับผิดชอบจัดการเรียนการสอนนักศึกษาแพทย์ในระดับคลินิก ชั้นปีที่ 4-6

ต่อมาในปี พ.ศ. 2542 ให้โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา โรงพยาบาลสวรรค์ประชารักษ์ โรงพยาบาลมหาราชนครศรีธรรมราช และโรงพยาบาลราชบุรี รับผิดชอบจัดการเรียนการสอนนักศึกษาแพทย์ในระดับคลินิก ชั้นปีที่ 4-6 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบอนุมัติให้ขยายโครงการผลิตแพทย์เพื่อชาวชนบทเพิ่มอีก 2 ปี จากปีพ.ศ. 2538-2547 เป็น พ.ศ. 2538-2549

ภายหลัง กระทรวงสาธารณสุขได้จัดตั้ง สำนักงานบริหารโครงการร่วมผลิตแพทย์เพิ่มเพื่อชาวชนบท ในสังกัดสำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข[3] เพื่อรับผิดชอบโครงการแทนสถาบันพระบรมราชชนก และได้เปลี่ยนชื่อโครงการเป็น โครงการผลิตแพทย์เพื่อชาวชนบท มหาวิทยาลัยมหิดล แต่ทางกลุ่มนักศึกษาแพทย์ฯ ได้ขออนุโลมใช้ชื่อเรียกกลุ่มนักศึกษาฯ ขณะที่ยังศึกษาในมหาวิทยาลัยมหิดลว่า แพทยศาสตร์พระบรมราชชนก (PI) ตามโครงการรุ่นก่อตั้งสมัยที่โรงพยาบาลมหาราชนครราชสีมา ยังสังกัดสถาบันพระบรมราชชนกอยู่ ซึ่งมีรหัสประจำตัวนักศึกษาคือ XX22XXX PIMD/B และใช้ในการเข้าร่วมเป็นสมาชิกเข็มลำดับที่ 13 ของสหพันธ์นิสิตนักศึกษาแพทย์แห่งประเทศไทย (สพท.) จากทั้งหมด 22 สถาบันแพทย์

วันที่ 15 มิถุนายน 2547 คณะรัฐมนตรีมีมติเห็นชอบให้ดำเนินโครงการผลิตแพทย์เพื่อชาวชนบท ระหว่างปี พ.ศ. 2547-2556 เป็นเวลา 8 ปี โดยมีเป้าหมายรับนักศึกษาแพทย์ตลอดโครงการ 3,807 คนและอนุมัติงบประมาณดำเนินการประเภทอุดหนุนทั่วไป 300,000 บาทต่อคนต่อปีรวมทั้งสิ้น 6,853 ล้านบาท

เมื่อวันที่ 15 กันยายน 2552 ที่มหาวิทยาลัยมหิดล จ.นครปฐม นพ.ปราชญ์ บุณยวงศ์วิโรจน์ ปลัดกระทรวงสาธารณสุข พร้อมด้วย ศ.คลินิก นพ.ปิยะสกล สกลสัตยาทร อธิการบดีมหาวิทยาลัยมหิดล เป็นประธานพิธีลงนามบันทึกข้อตกลงความร่วมมือในการเพิ่มโรงพยาบาลพหลพลพยุหเสนา จังหวัดกาญจนบุรี และโรงพยาบาลหัวหิน จังหวัดประจวบคีรีขันธ์ ซึ่งเป็นโรงพยาบาลทั่วไปของกระทรวงสาธารณสุข ให้เป็นสถาบันสมทบจัดการเรียนการสอนนักศึกษาแพทย์ชั้นคลินิก ปีที่ 4-6 ในโครงการผลิตแพทย์เพื่อชาวชนบท ของกระทรวงสาธารณสุข