ภาคเรดและบลู แสดงภาพในมุมมองบุคคลที่สาม เหนือศีรษะ และประกอบด้วยหน้าจอพื้นฐานสามหน้าจอ ได้แก่ โลกของเกม (Overworld) ที่ผู้เล่นใช้นำทางตัวละครหลัก[9] ฉากต่อสู้แบบมองข้าง[10] และหน้าจอเมนู ซึ่งผู้เล่นใช้ปรับแต่งค่าให้โปเกมอน ไอเทม หรือการตั้งค่าของระบบเกม[11]

ผู้เล่นสามารถใช้โปเกมอนต่อสู้กับโปเกมอนของคนอื่น เมื่อผู้เล่นเผชิญหน้ากับโปเกมอนป่าหรือได้รับคำท้าจากเทรนเนอร์ หน้าจอจะสลับไปเป็นฉากต่อสู้แบบผลัดกันโจมตี (Turn-based) ที่แสดงโปเกมอนที่ใช้ต่อสู้ ระหว่างต่อสู้ ผู้เล่นอาจเลือกท่าโจมตีให้โปเกมอนหนึ่งในสี่ท่า ใช้ไอเทม สลับเปลี่ยนโปเกมอนเป็นตัวอื่น หรือพยายามหนี โปเกมอนมีค่าฮิตพอยต์ (HP) เมื่อค่าฮิตพอยต์ของโปเกมอนลดลงเหลือศูนย์ มันจะหมดสติและไม่สามารถต่อสู้ได้จนกว่ามันจะฟื้น เมื่อโปเกมอนของศัตรูหมดสติ โปเกมอนของผู้เล่นที่ได้เข้าฉากต่อสู้จะได้รับค่าประสบการณ์ (EXP) หลังสะสมค่าประสบการณ์ได้มากพอ โปเกมอนจะขึ้นเลเวลใหม่[10] เลเวลของโปเกมอนจะควบคุมคุณสมบัติทางกายภาพของโปเกมอน เช่น ค่าสถิติในการต่อสู้ และท่าโจมตี หากถึงเลเวลที่กำหนด โปเกมอนอาจพัฒนาร่าง วิวัฒนาการของโปเกมอนนี้จะกระทบค่าสถิติและเลเวลที่โปเกมอนจะเรียนรู้ท่าใหม่ (เลเวลสูงจะได้รับค่าสถิติต่อเลเวลเพิ่มมากขึ้น แต่พวกมันอาจไม่ได้เรียนท่าใหม่ได้เร็ว หากเทียบกับเลเวลต่ำ ๆ)[12]

การจับโปเกมอนการจับโปเกมอนเป็นอีกสิ่งสำคัญในการเล่นเกม ระหว่างต่อสู้กับโปเกมอนป่า ผู้เล่นอาจโยนโปเกบอล (Poké Ball) ที่โปเกมอน ถ้าจับโปเกมอนสำเร็จ โปเกมอนจะกลายเป็นของผู้เล่น ปัจจัยความสำเร็จในการจับสำเร็จ ได้แก่ ค่าฮิตพอยต์ของโปเกมอนเป้าหมาย และชนิดของโปเกบอลที่ใช้ ยิ่งโปเกมอนเป้าหมายมีฮิตพอยต์น้อยลงและโปเกบอลที่แข็งแกร่ง ยิ่งมีอัตราสำเร็จสูง[13] เป้าหมายสูงสุดของเกมคือการเติมเต็มโปเกเดกซ์ (Pokédex) สารานุกรมโปเกมอนแบบเบ็ดเสร็จ โดยการจับ พัฒนาร่าง และแลกเปลี่ยนโปเกมอนครบ 151 สายพันธุ์[14]

โปเกมอนเรดและบลูให้ผู้เล่นแลกเปลี่ยนโปเกมอนระหว่างตลับรอมสองตลับได้ผ่านสายเชื่อมเกมลิงก์เคเบิล[15] การแลกเปลี่ยนด้วยวิธีนี้จำเป็นต้องทำเพื่อให้โปเกเดกซ์สมบูรณ์ เนื่องจากโปเกมอนบางตัวจะพัฒนาร่างต่อเมื่อถูกแลกเปลี่ยน และเกมแต่ละภาคจะมีโปเกมอนที่ไม่พบในอีกภาคหนึ่ง[8] สายลิงก์เคเบิลทำให้ผู้เล่นสามารถต่อสู้กับโปเกมอนของผู้เล่นอีกคนได้ด้วย[15] เมื่อเล่นภาคเรดและบลูบนเกมบอยอัดวานซ์ หรือเอสพี เกมไม่รองรับสายเชื่อมมาตรฐาน GBA/SP ผู้เล่นต้องใช้สายเชื่อมนินเท็นโดยูนิเวอร์ซัลเกมลิงก์เคเบิลแทน[16] ยิ่งกว่านั้น เกมภาคภาษาอังกฤษจะเข้ากันไม่ได้กับภาคภาษาญี่ปุ่น และการแลกเปลี่ยนระหว่างกันจะทำให้ไฟล์เซฟเกมมีปัญหา เนื่องจากเกมทั้งสองภาษาใช้ภาษาต่างกันและชุดอักขระคนละชุดกัน[17]

โปเกมอน เรดและบลู สามารถแลกเปลี่ยนกับโปเกมอนภาคเดียวกัน ภาคเยลโลว์ และสามารถแลกเปลี่ยนกับเกมโปเกมอนเจเนอเรชันที่สอง โปเกมอน โกลด์ ซิลเวอร์ และคริสตัลได้ อย่างไรก็ตาม มีข้อจำกัด เช่น เกมจะไม่สามารถเชื่อมกันได้หากผู้เล่นคนใดคนหนึ่งมีโปเกมอนหรือท่าโจมตีที่เริ่มมีในเจเนอเรชันที่สอง[18] ในโปเกมอนสเตเดียม และโปเกมอนสเตเดียม 2 ของเครื่องนินเท็นโด 64 สามารถใช้ข้อมูล เช่น โปเกมอนและไอเทมจากโปเกมอนภาคเรดและบลูได้ผ่านอุปกรณ์ทรานสเฟอร์แพ็ก (Transfer Pak)[19][20] เรดและบลูเข้ากันไม่ได้กับเกมโปเกมอนตั้งแต่ "อัดวานซ์เจเนอเรชัน" ของเครื่องเกมบอยอัดวานซ์ หรือเกมคิวบ์ เป็นต้นไป[21]